Camrelizumab plus anlotinib chez les patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre sporadique récurrent MMRd (CAN-RESPOND)

Critère d'intégration:

1. Les patients doivent avoir suivi au moins 1 mais pas plus de 3 lignes de traitement antérieures, y compris au moins une chimiothérapie antérieure à base de platine :

   • Patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre récurrent chez qui au moins une ligne de chimiothérapie à base de platine a échoué ;
   • Les patients atteints d'une maladie avancée (métastatique et/ou non résécable) nouvellement diagnostiquée ont des lésions persistantes après un traitement de première intention par chirurgie et chimiothérapie à base de platine ± radiothérapie ;
   • Les patients atteints d'une maladie avancée nouvellement diagnostiquée qui ne se prête pas à un traitement curatif par chirurgie et/ou radiothérapie ne peuvent pas tolérer la chimiothérapie ;
2. Les patientes peuvent avoir reçu une hormonothérapie antérieure pour le traitement du carcinome de l'endomètre. Toute hormonothérapie doit être interrompue au moins une semaine avant la première date de traitement à l'étude.
3. Diagnostic histologiquement prouvé du cancer de l'endomètre.

4. Les tumeurs doivent démontrer une méthylation MMRd et MLH1.

   ° Statut de méthylation MMR et MLH1 de la tumeur de l'endomètre : tous les participants doivent être sélectionnés par immunohistochimie (IHC) pour les protéines MMR MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2. La méthylation du promoteur du gène MLH1 est réalisée dans les tumeurs présentant une perte d'IHC MLH1 et/ou PMS2. Le statut de méthylation de MLH1 est déterminé par la détection médiée par le bisulfite de cytosines méthylées, comme décrit par Benhamida (Benhamida JK, et al. Évaluation clinique fiable de l'hyperméthylation du promoteur MLH1 à l'aide d'une plate-forme de matrice de méthylation à haut débit à l'échelle du génome. J Mol Diagn. 2020 mars;22:368-375. doi : 10.1016/j.jmoldx.2019.11.005).

5. Tous les patients doivent avoir une maladie mesurable par RECIST 1.1.
6. Statut de performance ECOG 0-2.
7. Espérance de vie ≥ 12 semaines.

8. Les patients doivent avoir une fonction organique adéquate :

   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 10 ^ 9/L ;
   • Numération plaquettaire ≥ 70 × 10^9/L ;
   • Hémoglobine ≥ 80 g/L ;
   • Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ;
   • Aspartate aminotransférase (AST)/alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN (cependant, les patients présentant des métastases hépatiques connues qui ont un taux d'AST ou d'ALT ≤ 5 × LSN peuvent être recrutés );
   • Créatinine ≤ 1,5 × LSN ou taux de clairance de la créatinine ≥ 60 ml/min (formule de Cockcroft-Gault) ;
   • Albumine de base ≥ 25 g/L ;
   • Taux de thyréostimuline (TSH) ≤ 1 × LSN (toutefois, les patients avec des taux de triiodothyronine libre [FT3] ou de thyroxine libre [FT4] ≤ 1 × LSN peuvent être inclus)
9. Consentement éclairé signé et daté.

Critère d'exclusion:

1. Diagnostic histologiquement confirmé des composants du sarcome, y compris les tumeurs müllériennes mixtes malignes.
2. Patients ayant déjà reçu un traitement avec un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation ou le contrôle immunitaire des lymphocytes T voies ponctuelles.
3. Antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère (≥Grade 3) à tout anticorps monoclonal.
4. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique et une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
5. Hypertension non contrôlée (pression artérielle > 140/90 mmHg) après un traitement adéquat.
6. Maladies du système nerveux central, y compris l'épilepsie incontrôlable et les métastases du système nerveux central.
7. Invasion/infiltration majeure de vaisseaux sanguins confirmée par radiographie.
8. Chimiothérapie antérieure, thérapie ciblée à petites molécules, bevacizumab ou radiothérapie dans les 4 semaines suivant le jour 1 de l'étude ou non récupéré des événements indésirables causés par un traitement précédemment administré.
9. Traitement hormonal antérieur pour le traitement du carcinome de l'endomètre dans les 1 semaines suivant le jour 1 de l'étude.
10. Antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
11. Tuberculose active connue (TB, Bacillus tuberculosis).
12. Hépatite active connue B ou C.
13. ulcère actif connu ou colite active.
14. A reçu le vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude.
15. Patients souffrant de malabsorption gastro-intestinale, d'anastomose gastro-intestinale ou de toute autre affection susceptible d'affecter l'absorption de l'anlotinib.
16. Patients qui ont une fistule gastro-intestinale ou non gastro-intestinale sévère (≥Grade 3).
17. Patients ayant subi une greffe allogénique de tissu ou d'organe solide.

18. Les patients qui ont une condition nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents de prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement des surrénales inférieures à 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.

    ⁕⁕⁕Note:

    • Les corticostéroïdes topiques, oculaires, intra-articulaires, intranasaux et par inhalation (avec une absorption systémique minimale) sont autorisés ;
    • Des doses de remplacement physiologiques de corticostéroïdes systémiques sont autorisées, même si <10 mg/jour d'équivalents de prednisone sont autorisés ;
    • Une brève cure de corticostéroïdes pour la prophylaxie (p. ex., allergie aux colorants de contraste) ou pour le traitement d'affections non auto-immunes (p. ex., réaction d'hypersensibilité de type retardé causée par un allergène de contact) est autorisée ;
19. Est enceinte ou allaite.