Camrelizumab plus Anlotinib bei Patientinnen mit rezidivierendem sporadischem MMRd-Endometriumkarzinom (CAN-RESPOND)

Einschlusskriterien:

1. Die Patienten müssen mindestens 1, aber nicht mehr als 3 vorherige Therapielinien abgeschlossen haben, einschließlich mindestens einer vorherigen platinbasierten Chemotherapie:

   • Patientinnen mit rezidivierendem Endometriumkarzinom, bei denen mindestens eine Linie einer platinbasierten Chemotherapie fehlgeschlagen ist;
   • Patienten mit neu diagnostizierter fortgeschrittener (metastasierter und/oder inoperabler) Erkrankung haben nach Erstlinienbehandlung mit Operation und platinbasierter Chemotherapie ± Strahlentherapie persistierende Läsionen;
   • Patienten mit neu diagnostizierter fortgeschrittener Erkrankung, die einer kurativen Behandlung mit Operation und/oder Strahlentherapie nicht zugänglich sind, vertragen keine Chemotherapie;
2. Die Patientinnen haben möglicherweise zuvor eine Hormontherapie zur Behandlung des Endometriumkarzinoms erhalten. Jede Hormontherapie muss mindestens eine Woche vor dem ersten Termin der Studientherapie abgesetzt werden.
3. Histologisch gesicherte Diagnose von Endometriumkarzinom.

4. Tumore müssen MMRd- und MLH1-Methylierung aufweisen.

   ° MMR- und MLH1-Methylierungsstatus des Endometriumtumors: Alle Teilnehmer müssen mittels Immunhistochemie (IHC) auf die MMR-Proteine ​​MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2 untersucht werden. Die Methylierung des MLH1-Genpromotors wird in Tumoren durchgeführt, die einen MLH1- und/oder PMS2-IHC-Verlust aufweisen. Der MLH1-Methylierungsstatus wird durch den Bisulfit-vermittelten Nachweis von methylierten Cytosinen bestimmt, wie von Benhamida beschrieben (Benhamida JK, et al. Zuverlässige klinische Bewertung der MLH1-Promotor-Hypermethylierung mithilfe einer genomweiten Methylierungs-Array-Plattform mit hohem Durchsatz. J Mol Diagn. 2020 März;22:368-375. doi: 10.1016/j.jmoldx.2019.11.005).

5. Alle Patienten müssen eine messbare Erkrankung nach RECIST 1.1 haben.
6. ECOG-Leistungsstatus 0-2.
7. Lebenserwartung ≥ 12 Wochen.

8. Die Patienten müssen eine ausreichende Organfunktion haben:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5×10^9/l;
   • Thrombozytenzahl ≥ 70 × 10^9/L;
   • Hämoglobin ≥ 80 g/l;
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN);
   • Aspartat-Aminotransferase (AST)/Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN (jedoch können Patienten mit bekannter Lebermetastasierung, die einen AST- oder ALT-Wert von ≤ 5 × ULN aufweisen, aufgenommen werden);
   • Kreatinin ≤ 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance-Rate ≥ 60 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel);
   • Baseline-Albumin ≥ 25 g/L;
   • Spiegel des Thyreoidea-stimulierenden Hormons (TSH) ≤ 1 × ULN (jedoch können Patienten mit Spiegeln von freiem Triiodthyronin [FT3] oder freiem Thyroxin [FT4] ≤ 1 × ULN aufgenommen werden)
9. Unterschriebene und datierte Einverständniserklärung.

Ausschlusskriterien:

1. Histologisch bestätigte Diagnose von Sarkomkomponenten einschließlich maligner gemischter Müller-Tumoren.
2. Patienten, die zuvor mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CTLA-4-Antikörper oder einem anderen Antikörper oder Medikament behandelt wurden, das speziell auf die T-Zell-Kostimulation oder Immunkontrolle abzielt Punktwege.
3. Vorgeschichte einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion (≥ Grad 3) auf einen beliebigen monoklonalen Antikörper.
4. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz und instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
5. Unkontrollierte Hypertonie (Blutdruck > 140/90 mmHg) nach angemessener Behandlung.
6. Erkrankungen des zentralen Nervensystems, einschließlich unkontrollierbarer Epilepsie und Metastasen des zentralen Nervensystems.
7. Röntgenologisch bestätigte große Blutgefäßinvasion/-infiltration.
8. Vorherige Chemotherapie, zielgerichtete niedermolekulare Therapie, Bevacizumab oder Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 oder sich nicht von Nebenwirkungen erholt, die durch eine zuvor verabreichte Behandlung verursacht wurden.
9. Vorherige Hormontherapie zur Behandlung des Endometriumkarzinoms innerhalb von 1 Woche vor Studientag 1.
10. Bekannte Geschichte des Human Immunodeficiency Virus (HIV).
11. Bekannte aktive Tuberkulose (TB, Bacillus tuberculosis).
12. Bekannte aktive Hepatitis B oder C.
13. bekanntes aktives Geschwür oder aktive Kolitis.
14. Lebendimpfstoff innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studienbehandlung erhalten.
15. Patienten mit gastrointestinaler Malabsorption, gastrointestinaler Anastomose oder anderen Erkrankungen, die die Resorption von Anlotinib beeinträchtigen könnten.
16. Patienten mit schweren gastrointestinalen oder nicht-gastrointestinalen Fisteln (≥Grad 3).
17. Patienten mit einer Transplantation von allogenem Gewebe/festem Organ.

18. Patienten mit einer Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen <10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.

    ⁕⁕⁕Notiz:

    • Topische, okulare, intraartikuläre, intranasale und inhalative Kortikosteroide (mit minimaler systemischer Resorption) sind erlaubt;
    • Physiologische Ersatzdosen von systemischen Kortikosteroiden sind erlaubt, auch wenn <10 mg/Tag Prednison-Äquivalente erlaubt sind;
    • Eine kurze Behandlung mit Kortikosteroiden zur Prophylaxe (z. B. Kontrastmittelallergie) oder zur Behandlung von Nicht-Autoimmunerkrankungen (z. B. durch Kontaktallergen verursachte Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ) ist zulässig;
19. Schwanger ist oder stillt.