Camrelizumab plus anlotinib bij patiënten met recidiverende sporadische MMRd-endometriumkanker (CAN-RESPOND)

Inclusiecriteria:

1. Patiënten moeten ten minste 1 maar niet meer dan 3 eerdere behandelingslijnen hebben ondergaan, waaronder ten minste één eerdere op platina gebaseerde chemotherapie:

   • Patiënten met recidiverende endometriumkanker waarbij ten minste één lijn van op platina gebaseerde chemotherapie heeft gefaald;
   • Patiënten met nieuw gediagnosticeerde gevorderde (gemetastaseerde en/of inoperabele) ziekte hebben aanhoudende laesie na eerstelijnsbehandeling met chirurgie en op platina gebaseerde chemotherapie ± radiotherapie;
   • Patiënten met nieuw gediagnosticeerde gevorderde ziekte die niet vatbaar zijn voor curatieve behandeling met chirurgie en/of bestralingstherapie kunnen geen chemotherapie verdragen;
2. Patiënten hebben mogelijk eerder hormonale therapie gekregen voor de behandeling van endometriumcarcinoom. Alle hormonale therapieën moeten ten minste één week vóór de eerste datum van de studietherapie worden stopgezet.
3. Histologisch bewezen diagnose van endometriumkanker.

4. Tumoren moeten MMRd- en MLH1-methylering aantonen.

   ° MMR- en MLH1-methyleringsstatus van endometriumtumor: Alle deelnemers moeten worden gescreend met behulp van immunohistochemie (IHC) op MMR-eiwitten MLH1, MSH2, MSH6 en PMS2. MLH1-genpromotormethylering wordt uitgevoerd in tumoren die MLH1- en/of PMS2-IHC-verlies vertonen. De MLH1-methylatiestatus wordt bepaald door de door bisulfiet gemedieerde detectie van gemethyleerde cytosines, zoals beschreven door Benhamida (Benhamida JK, et al. Betrouwbare klinische MLH1-promoterhypermethyleringsbeoordeling met behulp van een high-throughput genoombreed methyleringsarrayplatform. J Mol diagnose. 2020 mrt;22:368-375. doi: 10.1016/j.jmoldx.2019.11.005).

5. Alle patiënten moeten een meetbare ziekte hebben volgens RECIST 1.1.
6. ECOG-prestatiestatus 0-2.
7. Levensverwachting ≥ 12 weken.

8. Patiënten moeten een adequate orgaanfunctie hebben:

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5×10^9/L;
   • Aantal bloedplaatjes ≥ 70 × 10^9/L;
   • Hemoglobine ≥ 80 g/L;
   • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN);
   • Aspartaataminotransferase (AST)/alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 2,5 × ULN (patiënten met bekende levermetastasen met een ASAT- of ALAT-waarde ≤ 5 × ULN kunnen echter worden ingeschreven);
   • Creatinine ≤ 1,5 × ULN of creatinineklaringssnelheid ≥ 60 ml/min (Cockcroft-Gault-formule);
   • Basislijn albumine ≥ 25 g/L;
   • Schildklierstimulerend hormoon (TSH) niveaus ≤ 1 × ULN (patiënten met vrij triiodothyronine [FT3] of vrij thyroxine [FT4] niveaus ≤ 1 × ULN kunnen echter worden ingeschreven)
9. Ondertekende en gedateerde geïnformeerde toestemming.

Uitsluitingscriteria:

1. Histologisch bevestigde diagnose van sarcoomcomponenten, waaronder kwaadaardige gemengde Mulleriaanse tumoren.
2. Patiënten die eerder zijn behandeld met een anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2- of anti-CTLA-4-antilichaam of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of immuuncontrole punt trajecten.
3. Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreactie (≥Graad 3) op een monoklonaal antilichaam.
4. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen en onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
5. Ongecontroleerde hypertensie (bloeddruk >140/90 mmHg) na adequate behandeling.
6. Ziekten van het centrale zenuwstelsel, waaronder oncontroleerbare epilepsie en metastasen van het centrale zenuwstelsel.
7. Radiografisch bevestigde grote invasie/infiltratie van bloedvaten.
8. Eerdere chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen, bevacizumab of bestralingstherapie binnen 4 weken na studiedag 1 of niet hersteld van bijwerkingen veroorzaakt door eerder toegediende behandeling.
9. Voorafgaande hormonale therapie voor de behandeling van endometriumcarcinoom binnen 1 week na studiedag 1.
10. Bekende geschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
11. Bekende actieve tuberculose (tbc, Bacillus tuberculosis).
12. Bekende actieve hepatitis B of C.
13. bekende actieve zweer of actieve colitis.
14. Levend vaccin ontvangen binnen 30 dagen na de geplande start van de studiebehandeling.
15. Patiënten met gastro-intestinale malabsorptie, gastro-intestinale anastomose of een andere aandoening die de absorptie van anlotinib kan beïnvloeden.
16. Patiënten met ernstige gastro-intestinale of niet-gastro-intestinale fistels (≥Graad 3).
17. Patiënten die een allogene weefsel-/vaste-orgaantransplantatie hebben ondergaan.

18. Patiënten met een aandoening die een systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (>10 mg dagelijkse prednison-equivalenten) of andere immunosuppressieve medicatie vereisen binnen 14 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Geïnhaleerde of lokale steroïden en bijniervervangende doses <10 mg dagelijkse prednison-equivalenten zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.

    ⁕⁕⁕Opmerking:

    • Topische, oculaire, intra-articulaire, intranasale en inhalatiecorticosteroïden (met minimale systemische absorptie) zijn toegestaan;
    • Fysiologische vervangingsdoses van systemische corticosteroïden zijn toegestaan, zelfs als <10 mg/dag prednison-equivalenten zijn toegestaan;
    • Een korte kuur met corticosteroïden voor profylaxe (bijv. contrastkleurstofallergie) of voor de behandeling van niet-auto-immuunziekten (bijv. vertraagde overgevoeligheidsreactie veroorzaakt door contactallergeen) is toegestaan;
19. Is zwanger of geeft borstvoeding.