Camrelizumab plus anlotinib u pacientek s recidivujícím sporadickým karcinomem endometria MMRd (CAN-RESPOND)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti musí podstoupit alespoň 1, ale ne více než 3 předchozí linie terapie, včetně alespoň jedné předchozí chemoterapie na bázi platiny:

   • pacientky s recidivujícím karcinomem endometria, u kterého selhala alespoň jedna řada chemoterapie na bázi platiny;
   • Pacienti s nově diagnostikovaným pokročilým (metastazujícím a/nebo neresekabilním) onemocněním mají perzistující léze po přední linii chirurgické léčby a chemoterapie na bázi platiny ± radioterapie;
   • Pacienti s nově diagnostikovaným pokročilým onemocněním, které není přístupné kurativní léčbě chirurgickou a/nebo radiační terapií, nemohou tolerovat chemoterapii;
2. Pacientky mohly dříve dostávat hormonální terapii pro léčbu karcinomu endometria. Veškerá hormonální terapie musí být přerušena nejméně jeden týden před prvním datem studijní terapie.
3. Histologicky prokázaná diagnóza karcinomu endometria.

4. Nádory musí vykazovat metylaci MMRd a MLH1.

   ° Stav metylace MMR a MLH1 nádoru endometria: Všichni účastníci musí být vyšetřeni pomocí imunohistochemie (IHC) na MMR proteiny MLH1, MSH2, MSH6 a PMS2. Methylace promotoru genu MLH1 se provádí v nádorech vykazujících ztrátu IHC MLH1 a/nebo PMS2. Stav methylace MLH1 je určen bisulfitově zprostředkovanou detekcí methylovaných cytosinů, jak popsal Benhamida (Benhamida JK, et al. Spolehlivé klinické hodnocení hypermetylace promotoru MLH1 pomocí vysoce výkonné platformy methylačního pole pro celý genom. J Mol Diagn. březen 2020;22:368-375. doi: 10.1016/j.jmoldx.2019.11.005).

5. Všichni pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1.
6. Stav výkonu ECOG 0-2.
7. Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů.

8. Pacienti musí mít odpovídající orgánovou funkci:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5×10^9/l;
   • počet krevních destiček ≥ 70 × 10^9/l;
   • Hemoglobin ≥ 80 g/l;
   • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN);
   • Aspartátaminotransferáza (AST)/alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × ULN (mohou však být zařazeni pacienti se známými jaterními metastázami, kteří mají hladinu AST nebo ALT ≤ 5 × ULN);
   • Kreatinin ≤ 1,5 × ULN nebo rychlost clearance kreatininu ≥ 60 ml/min (Cockcroft-Gaultův vzorec);
   • Výchozí albumin ≥ 25 g/l;
   • Hladiny hormonu stimulujícího štítnou žlázu (TSH) ≤ 1 × ULN (mohou však být zařazeni pacienti s hladinami volného trijodtyroninu [FT3] nebo volného tyroxinu [FT4] ≤ 1 × ULN)
9. Podepsaný a datovaný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

1. Histologicky potvrzená diagnóza komponent sarkomu včetně maligních smíšených mullerovských nádorů.
2. Pacienti, kteří podstoupili předchozí léčbu protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 nebo jakoukoli jinou protilátkou nebo lékem specificky zaměřeným na kostimulaci T-buněk nebo imunitní kontrolu bodové dráhy.
3. Anamnéza závažné hypersenzitivní reakce (≥3. stupně) na jakoukoli monoklonální protilátku.
4. Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání a nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
5. Nekontrolovaná hypertenze (krevní tlak >140/90 mmHg) po adekvátní léčbě.
6. Onemocnění centrálního nervového systému, včetně nekontrolovatelné epilepsie a metastáz centrálního nervového systému.
7. Radiograficky potvrzená velká invaze/infiltrace krevních cév.
8. Předchozí chemoterapie, cílená terapie malými molekulami, bevacizumab nebo radiační terapie během 4 týdnů od 1. dne studie nebo bez zotavení z nežádoucích příhod způsobených dříve podávanou léčbou.
9. Předchozí hormonální terapie pro léčbu karcinomu endometria během 1 týdne od prvního dne studie.
10. Známá historie viru lidské imunodeficience (HIV).
11. Známá aktivní tuberkulóza (TBC, Bacillus tuberculosis).
12. Známá aktivní hepatitida B nebo C.
13. známý aktivní vřed nebo aktivní kolitida.
14. Obdrželi živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní léčby.
15. Pacienti, kteří mají gastrointestinální malabsorpci, gastrointestinální anastomózu nebo jakýkoli jiný stav, který by mohl ovlivnit absorpci anlotinibu.
16. Pacienti, kteří mají těžkou gastrointestinální nebo negastrointestinální píštěl (≥3. stupeň).
17. Pacienti, kteří mají alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu.

18. Pacienti, kteří mají stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (>10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky <10 mg denních ekvivalentů prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.

    ⁕⁕⁕Poznámka:

    • Jsou povoleny topické, oční, intraartikulární, intranazální a inhalační kortikosteroidy (s minimální systémovou absorpcí);
    • Fyziologické substituční dávky systémových kortikosteroidů jsou povoleny, i když jsou povoleny <10 mg/den ekvivalenty prednisonu;
    • Je povolena krátká kúra kortikosteroidů pro profylaxi (např. alergie na kontrastní barviva) nebo pro léčbu neautoimunitních stavů (např. opožděného typu hypersenzitivní reakce způsobené kontaktním alergenem);
19. Je těhotná nebo kojí.