Камрелизумаб плюс анлотиниб у пациентов с рецидивирующим спорадическим MMRd раком эндометрия (CAN-RESPOND)

Критерии включения:

1. Пациенты должны пройти не менее 1, но не более 3 предыдущих линий терапии, включая как минимум одну предшествующую химиотерапию на основе препаратов платины:

   • Пациентки с рецидивирующим раком эндометрия, у которых хотя бы одна линия химиотерапии на основе препаратов платины оказалась неэффективной;
   • У пациентов с недавно диагностированным прогрессирующим (метастатическим и/или нерезектабельным) заболеванием сохраняется персистирующее поражение после хирургического лечения и химиотерапии на основе препаратов платины ± лучевой терапии;
   • Пациенты с недавно диагностированным прогрессирующим заболеванием, которое не поддается радикальному хирургическому лечению и/или лучевой терапии, не могут переносить химиотерапию;
2. Пациенты, возможно, получали предшествующую гормональную терапию для лечения рака эндометрия. Любая гормональная терапия должна быть прекращена по крайней мере за одну неделю до первой даты начала исследуемой терапии.
3. Гистологически подтвержденный диагноз рака эндометрия.

4. Опухоли должны демонстрировать метилирование MMRd и MLH1.

   ° Опухоль эндометрия MMR и статус метилирования MLH1: Все участники должны пройти скрининг с помощью иммуногистохимии (ИГХ) на наличие белков MMR MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2. Метилирование промотора гена MLH1 проводят в опухолях с потерей MLH1 и/или PMS2 IHC. Статус метилирования MLH1 определяется опосредованным бисульфитом обнаружением метилированных цитозинов, как описано Benhamida (Benhamida JK, et al. Надежная клиническая оценка гиперметилирования промотора MLH1 с использованием высокопроизводительной платформы метилирования всего генома. J Мол Диагн. 2020 март; 22:368-375. doi: 10.1016/j.jmoldx.2019.11.005).

5. Все пациенты должны иметь измеримое заболевание по RECIST 1.1.
6. Состояние производительности ECOG 0-2.
7. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель.

8. Пациенты должны иметь адекватную функцию органов:

   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5×10^9/л;
   • Количество тромбоцитов ≥ 70 × 10^9/л;
   • гемоглобин ≥ 80 г/л;
   • Общий билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН);
   • Аспартатаминотрансфераза (АСТ)/аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 × ВГН (однако могут быть включены пациенты с известными метастазами в печень, у которых уровень АСТ или АЛТ ≤ 5 × ВГН);
   • креатинин ≤ 1,5 × ВГН или скорость клиренса креатинина ≥ 60 мл/мин (формула Кокрофта-Голта);
   • Исходный уровень альбумина ≥ 25 г/л;
   • Уровни тиреотропного гормона (ТТГ) ≤ 1 × ВГН (однако могут быть включены пациенты с уровнями свободного трийодтиронина [FT3] или свободного тироксина [FT4] ≤ 1 × ВГН)
9. Подписанное и датированное информированное согласие.

Критерий исключения:

1. Гистологически подтвержденный диагноз компонентов саркомы, в том числе злокачественных смешанных мюллеровых опухолей.
2. Пациенты, ранее получавшие терапию анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CTLA-4 антителом или любым другим антителом или лекарственным средством, специально направленным на костимуляцию Т-клеток или иммунную проверку точечные пути.
3. Тяжелая реакция гиперчувствительности (≥3 степени) к любому моноклональному антителу в анамнезе.
4. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность и нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
5. Неконтролируемая артериальная гипертензия (артериальное давление >140/90 мм рт.ст.) после адекватного лечения.
6. Заболевания центральной нервной системы, включая неконтролируемую эпилепсию и метастазы в ЦНС.
7. Рентгенологически подтвержденная инвазия/инфильтрация крупных кровеносных сосудов.
8. Предшествующая химиотерапия, таргетная низкомолекулярная терапия, бевацизумаб или лучевая терапия в течение 4 недель после первого дня исследования или отсутствие выздоровления от нежелательных явлений, вызванных ранее назначенным лечением.
9. Предшествующая гормональная терапия для лечения рака эндометрия в течение 1 недели исследования День 1.
10. Известная история вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
11. Известный активный туберкулез (ТБ, Bacillus tuberculosis).
12. Известный активный гепатит B или C.
13. известная активная язва или активный колит.
14. Получили живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемого лечения.
15. Пациенты с желудочно-кишечной мальабсорбцией, желудочно-кишечным анастомозом или любым другим состоянием, которое может повлиять на абсорбцию анлотиниба.
16. Пациенты с тяжелыми желудочно-кишечными или нежелудочно-кишечными свищами (≥3 степени).
17. Пациенты, перенесшие аллогенную трансплантацию тканей/солидных органов.

18. Пациенты с состоянием, требующим системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды и заместительная надпочечниковая доза <10 мг эквивалента преднизолона в день.

    ⁕⁕⁕Примечание:

    • Разрешены местные, глазные, внутрисуставные, интраназальные и ингаляционные кортикостероиды (с минимальной системной абсорбцией);
    • Разрешены физиологические заместительные дозы системных кортикостероидов, даже если разрешены эквиваленты преднизолона <10 мг/день;
    • Допускается короткий курс кортикостероидов для профилактики (например, аллергии на контрастное вещество) или для лечения неаутоиммунных состояний (например, реакции гиперчувствительности замедленного типа, вызванной контактным аллергеном);
19. Беременна или кормит грудью.