Ultra-lyhyt kurssi bedakiliini, klofatsimiini, pyratsiiniamidi ja delamanidi verrattuna lääkkeille herkän tuberkuloosin standardihoitoon (PRESCIENT)
Vaihe IIc, avoin, satunnaistettu, kontrolloitu koe ultralyhyen kurssin bedakiliinista, klofatsimiinista, pyratsiiniamidista ja delamanidista verrattuna lääkkeille herkän tuberkuloosin standardihoitoon (PRESCIENT)
PRESCIENT-tutkimus on vaiheen IIc, avoin, satunnaistettu tutkimus, jossa verrataan 8 viikon bedakiliinin (BDQ), klofatsimiinin (CFZ), pyratsiiniamidin (PZA) ja delamanidin (DLM) hoitoa lääkkeille herkkien potilaiden standardihoitoon. keuhkotuberkuloosi. Tukikelpoiset osallistujat satunnaistetaan suhteessa 1:1 BDQ-, CFZ-, PZA- ja DLM- (BCZD) tai normaaliin tuberkuloosin vastaiseen hoitoon.
Kokeellisen ryhmän osallistujia, joilla on näyttöä huonosta kliinisestä vasteesta hoidon lopussa, hoidetaan uudelleen tavanomaisella tuberkuloosihoidolla. Ensisijainen analyysi on paremmuustehokkuuden vertailu nesteviljelmän konversioon kuluneesta ajasta 8 viikon aikana kokeellisessa (BCZD) ryhmässä verrattuna standardihoitoryhmään. Toinen keskeinen toissijainen tulos on turvallisuus.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Yksityiskohtainen kuvaus
PRESCIENT-tutkimus on vaiheen IIc, avoin, satunnaistettu tutkimus, jossa verrataan 8 viikon bedakiliinin (BDQ), klofatsimiinin (CFZ), pyratsiiniamidin (PZA) ja delamanidin (DLM) hoitoa lääkkeille herkkien potilaiden standardihoitoon. keuhkotuberkuloosi. Tukikelpoiset osallistujat satunnaistetaan suhteessa 1:1 BDQ-, CFZ-, PZA- ja DLM- (BCZD) tai normaaliin tuberkuloosin vastaiseen hoitoon. Satunnaistaminen kerrostetaan keuhkojen kavitaation ja HIV-tilan mukaan.
Osallistujat satunnaistetaan toiseen kahdesta haarasta:
Käsivarsi 1 (kokeellinen): BDQ 200 mg 8 viikon ajan + PZA 1000 - 2000 mg (painon mukaan) 8 viikon ajan + CFZ 300 mg 2 viikon ajan, jonka jälkeen 100 mg 6 viikon ajan + DLM 200 mg 8 viikon ajan, kaikki annetaan kerran päivässä.
Käsivarsi 2 (Standard of Care): RIF, INH, EMB ja PZA 8 viikon ajan, jonka jälkeen RIF ja INH 18 viikon ajan.
Lääkkeet annetaan päivittäin vakioannosyhdistelminä painoon perustuvina normaaleina annoksina. Kiinnitystä tuetaan automaattisten muistutusten avulla, ja sitä seurataan etänä reaaliajassa Wisepillin elektronisilla noudattamisen valvontalaitteilla. Koeryhmän osanottajat, joilla on näyttöä huonosta kliinisestä vasteesta hoidon lopussa, jotka määritellään pysyviksi oireiksi, jotka vastaavat aktiivista tuberkuloosia, sairauden paranemisen puutteesta tai pahenemisesta rintakehän röntgenkuvassa tai yskösnäytteiden positiivisiksi kahdessa näytteessä. hoidetaan tavanomaisella tuberkuloosihoidolla, samoin kuin ne, joilla on positiivinen Mtb-viljelmä, joka on kerätty viikolla 8 tai myöhemmin. Ensisijainen analyysi on paremmuustehokkuuden vertailu nesteviljelmän konversioon kuluneesta ajasta 8 viikon aikana kokeellisessa (BCZD) ryhmässä verrattuna standardihoitoryhmään. Osallistujilla on pidennetty hoidon jälkeinen seuranta kliinisen tehon arvioimiseksi toissijaisena yhdistettynä tulosmittana 56 viikon kuluttua satunnaistamisen jälkeen (48 viikkoa kokeellisen hoidon päättymisen jälkeen, jolloin useimpien pahenemisvaiheiden odotetaan tapahtuvan). Toinen keskeinen toissijainen tulos on turvallisuus, joka mitataan uusien 3. asteen tai sitä korkeampien haittatapahtumien osuudella; keskitymme QTcF-ajan pidentymiseen erityisen kiinnostavana haittatapahtumana. Tehokkaan Phase IIc -suunnittelun avulla PRESCIENT-kokeessa testataan mikrobiologista tehokkuutta, arvioidaan turvallisuutta ja havaitaan hoidon aiheuttama resistenssi ultralyhyellä BCZD-ohjelmalla. PRESCIENT tarjoaa nopeaa näyttöä mikrobiologisesta tehokkuudesta sekä avaintietoa turvallisuudesta ja kliinisistä hoitotuloksista, jotta saadaan tietoa myöhemmän vaiheen III hoitoa lyhentävän tutkimuksen toteutettavuudesta ja lupauksesta.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Cape Town, Etelä-Afrikka
- University of Cape Town
-
-
-
-
-
Port-au-Prince, Haiti
- GHESKIO
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Tietoinen suostumus saatu ja allekirjoitettu.
- Mies tai nainen, ikä ≥18 vuotta.
- Keuhkotuberkuloosi, joka on diagnosoitu Xpert MTB/RIF:llä, Xpert MTB/RIF Ultralla, Line Probe Assaylla (LPA) tai mykobakteeriviljelmällä.
- Ysköspositiivinen happonopeille basilleille (vähintään 1+ luokka WHO:n asteikolla).
- Keuhkotuberkuloosi diagnosoitu ilman tunnettua INH-resistenssiä (LPA tai Xpert MTB/XDR) ja ilman tunnettua RIF-resistenssi (joko LPA tai Xpert). Huomaa, että INH-resistenssin fenotyyppinen DST tehdään seulontaviljelmillä (käyttäen MGIT:tä). Jos lähtötason molekyyli- tai fenotyyppitestitulokset, jotka tulevat saataville ilmoittautumisen jälkeen, havaitsevat resistenssin INH:lle tai RIF:lle, osallistuja suljetaan myöhään tutkimuksesta.
- Äskettäin diagnosoitu tuberkuloosi ja hänellä on ollut hoitamatonta vähintään 6 kuukautta edellisen tuberkuloosijakson parantumisen jälkeen.
- HIV-tartunnan saaneiden osallistujien CD4+-solujen määrä ≥200 solua/mm3, saatu 30 päivän sisällä ennen tutkimukseen tuloa. HIV-tartunnan saaneiden osallistujien ilmoittautuminen rajoitetaan enintään 20 prosenttiin koko tutkimusväestöstä.
- HIV-tartunnan saaneiden osallistujien on parhaillaan saatava tai suunnitteleva ART-hoitoa tutkimusviikolla 8 tai sitä ennen.
Laboratorioarvot tutkimusseulonnassa:
- Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 3x normaalin yläraja (ULN)
- Kokonaisbilirubiini ≤ 2,5 x ULN
- Kreatiniini ≤ 2 x ULN
- Kalium ≥3,5 mekv/l, ≤5,5 mekv/l
- Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥650/mm3
- Hemoglobiini ≥7,0 g/dl
- Verihiutalemäärä ≥50 000/mm3
- Lisääntymiskykyisille naisille negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti 3 päivän sisällä ennen tuloa ja halukkuus käyttää tehokasta ehkäisyä tutkimuksen ajan. Naispuolisilla osallistujilla, joilla ei ole lisääntymiskykyä, on oltava asiakirjat vaihdevuosista, kohdunpoistosta tai molemminpuolisesta munanjohdinpoistosta tai molemminpuolisesta munanjohtimien sidonnasta. Hyväksyttäviä ehkäisymuotoja ovat: kondomit, kohdunsisäinen laite tai kohdunsisäinen järjestelmä, kohdunkaulan korkki spermisidillä, pallea spermisidillä.
Poissulkemiskriteerit:
- Yli 3 päivää aktiivista tuberkuloosia vastaan suunnattua hoitoa nykyiselle tuberkuloosijaksolle ennen tutkimukseen tuloa.
- Nykyinen ekstrapulmonaalinen tuberkuloosi (esim. neurologiset, luuston, vatsan tai solmukohtaiset), ei mukaan lukien keuhkopussin tuberkuloosi, tutkijan mielestä.
- Raskaana oleva tai imettävä.
- Paino <30kg.
- Kyvyttömyys ottaa suun kautta otettavia lääkkeitä.
- Minkä tahansa lääkkeen nykyinen tai suunniteltu käyttö, jonka tiedetään pidentävän voimakkaasti QTc-aikaa, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen: amiodaroni, amitriptyliini, klorokiini, klooripromatsiini, sisapridi, disopyramidi, ertyromysiini, moksifloksasiini, prokaiiniamidi, kinidiini tai sotaloli.
- Yhden tai useamman seuraavista HIV-lääkkeistä nykyinen tai suunniteltu käyttö: HIV-proteaasin estäjät, HIV:n ei-nukleosidiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät, elvitegraviiri/kobisistaatti tai biktegraviiri.
- Klofatsimiinin, bedakiliinin tai delamanidin nykyinen tai aiempi käyttö.
- QTcF >450ms miehillä tai >470ms naisilla.
- Nykyinen tai aiemmin tunnettu henkilökohtainen tai perheen pitkä QT-oireyhtymä.
- Tunnettu allergia/herkkyys tutkimuksen tuberkuloosilääkkeiden aineosille tai niiden koostumukselle.
Lääkeherkän tuberkuloosin mikrobiologista vahvistusta ei aina ole saatavilla ilmoittautumisen yhteydessä. Rekisteröityneet henkilöt, joiden todetaan myöhemmin täyttävän jompikumpi seuraavista kriteereistä, luokitellaan myöhäisiksi poissulkemisiksi ja tutkimushoito keskeytetään. Nämä osallistujat siirretään rutiinihoitoon, mutta heitä pyydetään pysymään tutkimuksen seurannassa turvallisuusarviointia varten.
A. Seulonta, perustutkimus ja viikon 1 käynti yskösviljelmät eivät pysty kasvattamaan M. tuberculosis -bakteeria.
B. RIF- tai INH-resistenssi havaitaan lähtötason molekyyli- tai fenotyyppitestien tuloksista, jotka tulevat saataville rekisteröinnin jälkeen.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Arm 1 BCZD
BDQ 200 mg for 12 weeks + PZA 1000 - 2000 mg (according to weight) for 12 weeks + CFZ 300 mg for 2 weeks, followed by 100 mg for 10 weeks + DLM 200 mg for 12 weeks, all given once daily.
|
Daily therapy for 12 weeks
Daily therapy for 12 weeks
Daily therapy for 12 weeks
Daily therapy for 12 weeks
Daily therapy for 8 weeks
|
|
Active Comparator: Arm 2 RHZE
RIF, INH, EMB and PZA for 8 weeks, followed by RIF and INH for 18 weeks; given daily in fixed dose combinations at standard weight-based doses.
|
Daily therapy for 12 weeks
Daily therapy for 8 weeks
Daily therapy for 26 weeks
Daily therapy for 26 weeks
Daily therapy for 8 weeks
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Median Time to Stable Liquid Culture Conversion by Week 8
Aikaikkuna: Measured through Week 8
|
Culture conversion is defined as the first of two negative sputum cultures, consecutive or not, without an intervening positive culture, and/or visits wherein the participant is unable to produce sputum and has no signs or symptoms of active tuberculosis (TB).
|
Measured through Week 8
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Cumulative Probability of Experiencing Any Grade 3 or Higher Adverse Event (AE)
Aikaikkuna: Measured at Week 60
|
AEs include any occurrence that is new in onset or aggravated at least one-grade from baseline. AE's are graded according to the Division of AIDS Table for Grading the Severity of Adult and Pediatric Adverse Events (DAIDS AE Grading Table), Corrected Version 2.1, July 2017. |
Measured at Week 60
|
|
Cumulative Probability of Having a Favorable Composite Outcome
Aikaikkuna: Measured at Week 60
|
Favorable composite outcome is defined as no failure, relapse, or non-accidental death.
|
Measured at Week 60
|
|
Proportion Who Prematurely Discontinue Treatment
Aikaikkuna: Measured at Week 12 in Arm 1 and Week 26 in Arm 2
|
Premature treatment discontinuation is defined as discontinuation other than due to violent death, natural disaster, or administrative censoring
|
Measured at Week 12 in Arm 1 and Week 26 in Arm 2
|
|
Median Time to Stable Liquid Culture Conversion by Week 12
Aikaikkuna: Measured through Week 12
|
Culture conversion is defined as the first of two negative sputum cultures, consecutive or not, without an intervening positive culture, and/or visits wherein the participant is unable to produce sputum and has no signs or symptoms of active TB
|
Measured through Week 12
|
|
Mean Change in Skin Coloration Since TB Treatment Started at Weeks 8, 12, 16, 26, 60, and 86
Aikaikkuna: Weeks 8, 12, 16, 26, 60, and 86
|
Participants rate any change in skin color since TB treatment started on subjective 10-point numeric rating scale where 0=none, 10=worst possible change in coloration.
|
Weeks 8, 12, 16, 26, 60, and 86
|
|
Mean Distress Related to Skin Coloration Since TB Treatment Started at Weeks 8, 12, 16, 26, 60, and 86
Aikaikkuna: Weeks 8, 12, 16, 26, 60, and 86
|
Participants rate distress from change in skin color since TB treatment started on subjective 10-point numeric rating scale where 0=none, 10=worst possible distress due to coloration.
|
Weeks 8, 12, 16, 26, 60, and 86
|
|
Mean Change in QTcF From Baseline to Week 1, 2, 4, 8, 12, and 16
Aikaikkuna: Baseline (screening visit) and weeks 1, 2, 4, 8, 12, and 16
|
The QTcF is derived from ECG readings, which the sites conducted in triplicate (three ECGs 5-10 minutes apart).
The mean of all measurements (up to 3) that are readable and available are used at each of baseline (screening visit), Week 1, Week 2, Week 4, Week 8, Week 12, and Week 16.
|
Baseline (screening visit) and weeks 1, 2, 4, 8, 12, and 16
|
|
Mean Change in QTcF From Baseline to End of Treatment
Aikaikkuna: Measured at Week 12 in Arm 1 and Week 26 in Arm 2
|
The QTcF is derived from ECG readings, which the sites conducted in triplicate (three ECGs 5-10 minutes apart).
The mean of all measurements (up to 3) that are readable and available are used at baseline (screening visit) and week 12 (Arm 1).
ECG was not required at week 26 per the protocol thus the week 26 data was not collected.
|
Measured at Week 12 in Arm 1 and Week 26 in Arm 2
|
|
Occurrence of Absolute QTcF >480 ms and ≤500 ms, and >500 ms
Aikaikkuna: Measured through Week 16
|
The QTcF is derived from ECG readings, which the sites conducted in triplicate (three ECGs 5-10 minutes apart).
The mean of all measurements (up to 3) that are readable and available are used through week 16 in Arm 1 and Arm 2
|
Measured through Week 16
|
|
Occurrence of QTcF Change From Baseline of >30 ms and ≤60 ms, and >60 ms
Aikaikkuna: Measured through Week 16
|
The QTcF is derived from ECG readings, which the sites conducted in triplicate (three ECGs 5-10 minutes apart).
The mean of all measurements (up to 3) that are readable and available are used at baseline (screening visit) and through week 16 in Arm 1 and Arm 2
|
Measured through Week 16
|
|
Cumulative Probability of Having One or More Serious Adverse Events (SAEs)
Aikaikkuna: Measured through Week 86
|
An SAE is defined as any untoward medical occurrence that results in death; is life-threatening; requires inpatient hospitalization or prolongation of existing hospitalization; results in persistent or significant disability/incapacity; is a congenital anomaly/birth defect; is an important medical event that may not be immediately life-threatening or result in death or hospitalization but based upon appropriate medical judgment may jeopardize the participant and may require intervention to prevent one of the outcomes listed in the definition above.
|
Measured through Week 86
|
|
Proportion With Culture Conversion in Liquid Media at Weeks 4, 8 and 12
Aikaikkuna: Measured at Weeks 4, 8, and 12
|
Proportion of participants who have achieved stable culture conversion, defined as two negative sputum cultures, consecutive or not, without an intervening positive culture and/or visits wherein the participant is unable to produce sputum and has no signs of active TB; occurring before or at the week 4, 8, or 12 visit, respectively.
|
Measured at Weeks 4, 8, and 12
|
|
Proportion With Culture Conversion in Solid Media at Weeks 4, 8 and 12
Aikaikkuna: Measured at Weeks 4, 8, and 12
|
Proportion of participants who have achieved stable culture conversion, defined as two negative sputum cultures, consecutive or not, without an intervening positive culture and/or visits wherein the participant is unable to produce sputum and has no signs of active TB; occurring before or at the week 4, 8, or 12 visit, respectively.
|
Measured at Weeks 4, 8, and 12
|
|
Cumulative Probability of TB Relapse (by M. Tuberculosis Genotyping)
Aikaikkuna: Measured from end of treatment (week 12 for Arm 1 and week 26 for Arm2) through Week 86
|
For participants who had successful culture conversion through the end of study treatment, TB relapse is defined as a recurrence of TB emanating from the same strain as the participant's originally diagnosed TB, which will be determined through whole genome sequencing.
|
Measured from end of treatment (week 12 for Arm 1 and week 26 for Arm2) through Week 86
|
|
Proportion of Treatment-emergent Genotypic and Phenotypic Resistance to BCZD
Aikaikkuna: Measured through Week 86
|
For participants in experimental group only.
Minimum Inhibitory Concentration (MIC) values will be evaluated against resistance-associated variants (RAVs) for paired baseline and failure isolates.
Frequencies and proportions with phenotypic and/or genotypic resistance to any drug will be reported.
|
Measured through Week 86
|
|
Median Time (Days) to Positivity in Liquid Culture
Aikaikkuna: Weeks 1, 2, 3, 4, 6, and 8
|
Time to positivity in liquid culture is defined as the days required for a sample to exhibit detectable microbial growth (positive result) in liquid media.
A shorter time to positivity indicates a higher concentration of viable microorganisms in the original sample.
Participants with a negative liquid culture result were imputed to have the 'best' time to positivity of 43 days (>42 days), and participants with contaminated culture results were excluded.
Sputum samples were collected at weeks 1, 2, 3, 4, 6, and 8 for culture in liquid media.
|
Weeks 1, 2, 3, 4, 6, and 8
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Serena Koenig, MD, MPH, Brigham and Women's Hospital
- Päätutkija: Sean Wasserman, MBChB, PhD, University of Cape Town
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Hengitysteiden infektiot
- Infektiot
- Hengityselinten sairaudet
- Keuhkosairaudet
- Gram-positiiviset bakteeri-infektiot
- Bakteeri-infektiot
- Bakteeri-infektiot ja mykoosit
- Actinomycetales -infektiot
- Mycobacterium-infektiot
- Tuberkuloosi
- Tuberkuloosi, keuhkosyöpä
- Orgaaniset kemikaalit
- Pyridiinit
- Heterosykliset yhdisteet, 1-rengas
- Heterosykliset yhdisteet
- Heterosykliset yhdisteet, sulatettu rengas
- Polisykliset yhdisteet
- Amiini
- Heterosykliset yhdisteet, 4 tai useammat renkaat
- Rifamysiinit
- Laktaamit, makrosykliset
- Makrosykliset yhdisteet
- Pyratsiinit
- Heterosykliset yhdisteet, 3-rengas
- Hydratsiinit
- Isonotiinihapot
- Hapot, heterosyklinen
- Etyleenidiamiinit
- Timiinit
- Polyamiinit
- Fenatsiinit
- Klofatsimiini
- Rifampiini
- Etambutoli
- Isoniatsidi
- Pyratsiiniamidi
- bedakiliini
- OPC-67683
Muut tutkimustunnusnumerot
- 2022p003075
- U01AI170426 (Yhdysvaltain NIH-apuraha/sopimus)
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
IPD-suunnitelman kuvaus
Mikäli mahdollista, tuomme raakadataa saataville julkaisuissa (suoraan tai verkkoliitteiden kautta). Vaikka lopullisesta tietojoukosta poistetaan tunnisteet ennen kuin se julkaistaan jakamista varten, uskomme, että on olemassa mahdollisuus deduktiivisesti paljastaa kohteet, joilla on epätavallisia ominaisuuksia. Tästä syystä annamme tiedot ja niihin liittyvät asiakirjat käyttäjien saataville valvotun pääsyn prosessi-/datanjakosopimuksen mukaisesti nykyisten kansainvälisten standardien mukaisesti suojellaksemme osallistujien luottamuksellisuutta.
Soveltuvissa tapauksissa datadokumentaatio ja tunnistamattomat tiedot talletetaan jaettavaksi sekä demografiset tiedot sovellettavien lakien ja määräysten mukaisesti. Tietojen sisältö, muoto ja organisaatio noudattavat asiaankuuluvia data- ja terminologiastandardeja.
IPD-jakamista tukeva tietotyyppi
- STUDY_PROTOCOL
- MAHLA
- ICF
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .