Ultrakorte cursus bedaquiline, clofazimine, pyrazinamide en delamanid versus standaardtherapie voor geneesmiddelgevoelige tuberculose (PRESCIENT)
Een fase IIc, open-label, gerandomiseerde, gecontroleerde studie van bedaquiline, clofazimine, pyrazinamide en delamanid met ultrakorte kuur versus standaardtherapie voor geneesmiddelgevoelige tuberculose (PRESCIENT)
De PRESCIENT-studie is een fase IIc, open-label, gerandomiseerde studie die een 8 weken durend regime van bedaquiline (BDQ), clofazimine (CFZ), pyrazinamide (PZA) en delamanid (DLM) zal vergelijken met de standaardbehandeling voor geneesmiddelgevoelige longtuberculose. In aanmerking komende deelnemers worden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 naar BDQ, CFZ, PZA en DLM (BCZD) of standaard anti-tbc-therapie.
Deelnemers aan de experimentele arm met bewijs van een slechte klinische respons aan het einde van de therapie zullen opnieuw worden behandeld met standaard tbc-therapie. De primaire analyse is een superioriteits-werkzaamheidsvergelijking van tijd tot conversie van vloeibare kweek gedurende 8 weken in de experimentele (BCZD)-arm vs. de standaardtherapie-arm. Het andere belangrijke secundaire resultaat is veiligheid.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Gedetailleerde beschrijving
De PRESCIENT-studie is een fase IIc, open-label, gerandomiseerde studie die een 8 weken durend regime van bedaquiline (BDQ), clofazimine (CFZ), pyrazinamide (PZA) en delamanid (DLM) zal vergelijken met de standaardbehandeling voor geneesmiddelgevoelige longtuberculose. In aanmerking komende deelnemers worden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 naar BDQ, CFZ, PZA en DLM (BCZD) of standaard anti-tbc-therapie. Randomisatie zal worden gestratificeerd op aanwezigheid van longcavitatie en HIV-status.
Deelnemers worden gerandomiseerd naar een van de twee armen:
Arm 1 (experimenteel): BDQ 200 mg gedurende 8 weken + PZA 1000 - 2000 mg (afhankelijk van het gewicht) gedurende 8 weken + CFZ 300 mg gedurende 2 weken, gevolgd door 100 mg gedurende 6 weken + DLM 200 mg gedurende 8 weken, allemaal eenmaal daags gegeven.
Arm 2 (standaardzorg): RIF, INH, EMB en PZA gedurende 8 weken, gevolgd door RIF en INH gedurende 18 weken.
Medicijnen worden dagelijks gegeven in vaste dosiscombinaties bij standaard op gewicht gebaseerde doses. De naleving zal worden ondersteund door middel van geautomatiseerde herinneringen en op afstand in realtime worden gecontroleerd met Wisepill elektronische apparaten voor het bewaken van de naleving. Deelnemers aan de experimentele arm met bewijs van een slechte klinische respons aan het einde van de therapie, gedefinieerd als aanhoudende symptomen die consistent zijn met actieve tuberculose, gebrek aan verbetering of verergering van de ziekte op röntgenfoto's van de borst, of positief sputumuitstrijkje op twee monsters, zullen opnieuw worden beoordeeld. behandeld met standaard tbc-therapie, net als degenen met een positieve mtb-kweek verzameld in week 8 of later. De primaire analyse is een superioriteits-werkzaamheidsvergelijking van tijd tot conversie van vloeibare kweek gedurende 8 weken in de experimentele (BCZD)-arm vs. de standaardtherapie-arm. De deelnemers krijgen een verlengde follow-up na de behandeling om de klinische werkzaamheid te evalueren als secundaire samengestelde uitkomstmaat 56 weken na randomisatie (48 weken na voltooiing van de experimentele therapie, wanneer naar verwachting de meeste recidieven zullen optreden). Het andere belangrijke secundaire resultaat is veiligheid, gemeten als het percentage met nieuwe bijwerkingen van graad 3 of hoger; we zullen ons concentreren op QTcF-verlenging als een bijwerking van speciaal belang. Door middel van een efficiënt Fase IIc-ontwerp zal de PRESCIENT-studie de microbiologische werkzaamheid testen, de veiligheid evalueren en behandelingsresistentie detecteren met het ultrakorte BCZD-regime. PRESCIENT zal snel bewijs leveren voor microbiologische werkzaamheid, evenals belangrijke informatie over veiligheid en klinische behandelingsresultaten om de haalbaarheid en belofte van een volgende fase III-behandelingsverkortingsstudie te informeren.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
-
Port-au-Prince, Haïti
- GHESKIO
-
-
-
-
-
Cape Town, Zuid-Afrika
- University of Cape Town
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Geïnformeerde toestemming verkregen en ondertekend.
- Man of vrouw, leeftijd ≥18 jaar.
- Longtuberculose gediagnosticeerd door Xpert MTB/RIF, Xpert MTB/RIF Ultra, Line Probe Assay (LPA) of mycobacteriële kweek.
- Sputum positief voor zuurvaste bacillen (minstens 1+ graad op de WHO-schaal).
- Longtuberculose gediagnosticeerd zonder bekende INH-resistentie (door LPA of Xpert MTB/XDR) en zonder bekende RIF-resistentie (door LPA of Xpert). Merk op dat fenotypische DST voor INH-resistentie zal worden uitgevoerd op screeningculturen (met behulp van MGIT). Als baseline moleculaire of fenotypische testresultaten die beschikbaar komen na inschrijving resistentie tegen INH of RIF detecteren, wordt de deelnemer een late uitsluiting van het onderzoek.
- Nieuw gediagnosticeerd met tbc en een voorgeschiedenis hebben van onbehandeld gedurende ten minste 6 maanden na genezing van een eerdere episode van tbc.
- Voor deelnemers met hiv, CD4+-celtelling ≥200 cellen/mm3, verkregen binnen 30 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie. Inschrijving van deelnemers met hiv wordt beperkt tot maximaal 20% van de totale onderzoekspopulatie.
- Voor deelnemers die met hiv leven, moeten momenteel ART krijgen of van plan zijn te starten in of vóór studieweek 8.
Laboratoriumwaarden bij studiescreening:
- Alanine-aminotransferase (ALAT) ≤3x de bovengrens van normaal (ULN)
- Totaal bilirubine ≤2,5 x ULN
- Creatinine ≤2 x ULN
- Kalium ≥3,5 mEq/L, ≤5,5 mEq/L
- Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥650/mm3
- Hemoglobine ≥7,0 g/dl
- Aantal bloedplaatjes ≥50.000/mm3
- Voor vrouwen met reproductief potentieel, negatieve zwangerschapstest in serum of urine binnen 3 dagen voorafgaand aan deelname en bereidheid om effectieve anticonceptie te gebruiken voor de duur van het onderzoek. Vrouwelijke deelnemers die geen reproductieve potentie hebben, moeten documentatie hebben van de menopauze, hysterectomie of bilaterale ovariëctomie of bilaterale afbinding van de eileiders. Aanvaardbare vormen van anticonceptie zijn: condooms, spiraaltje of spiraaltje, pessarium met zaaddodend middel, pessarium met zaaddodend middel.
Uitsluitingscriteria:
- Meer dan 3 dagen behandeling gericht tegen actieve tbc voor de huidige tbc-episode voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
- Huidige extrapulmonale tuberculose (bijv. neurologisch, skeletaal, abdominaal of nodaal), met uitzondering van pleurale tuberculose, volgens de locatieonderzoeker.
- Zwanger of borstvoeding.
- Gewicht <30kg.
- Onvermogen om orale medicatie in te nemen.
- Huidig of gepland gebruik van een geneesmiddel waarvan bekend is dat het het QTc-interval ernstig verlengt, inclusief maar niet beperkt tot: amiodaron, amitriptyline, chloroquine, chloorpromazine, cisapride, disopyramide, erthyromycine, moxifloxacine, procaïnamide, kinidine of sotalol.
- Huidig of gepland gebruik van een of meer van de volgende hiv-medicatie: hiv-proteaseremmers, hiv-non-nucleoside reverse transcriptaseremmers, elvitegravir/cobicistat of bictegravir.
- Huidig of eerder gebruik van clofazimine, bedaquiline of delamanid.
- QTcF >450 ms voor mannen of >470 ms voor vrouwen.
- Huidige of geschiedenis van bekend persoonlijk of familiaal lang QT-syndroom.
- Bekende allergie/gevoeligheid voor componenten van studie-tbc-geneesmiddelen of hun formulering.
Microbiologische bevestiging van geneesmiddelgevoelige tuberculose is niet altijd beschikbaar op het moment van inschrijving. Ingeschreven personen waarvan vervolgens wordt vastgesteld dat ze aan een van de volgende criteria voldoen, worden geclassificeerd als late uitsluitingen en de studiebehandeling wordt stopgezet. Deze deelnemers worden overgezet naar routinezorg, maar worden verzocht om in follow-up van de studie te blijven voor veiligheidsevaluaties.
A. Screening, basisonderzoek en bezoek aan sputumculturen in week 1 laten M. tuberculosis niet groeien.
B. Resistentie tegen RIF of INH wordt gedetecteerd aan de hand van moleculaire of fenotypische testresultaten die beschikbaar komen na registratie.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Arm 1 BCZD
BDQ 200 mg for 12 weeks + PZA 1000 - 2000 mg (according to weight) for 12 weeks + CFZ 300 mg for 2 weeks, followed by 100 mg for 10 weeks + DLM 200 mg for 12 weeks, all given once daily.
|
Daily therapy for 12 weeks
Daily therapy for 12 weeks
Daily therapy for 12 weeks
Daily therapy for 12 weeks
Daily therapy for 8 weeks
|
|
Actieve vergelijker: Arm 2 RHZE
RIF, INH, EMB and PZA for 8 weeks, followed by RIF and INH for 18 weeks; given daily in fixed dose combinations at standard weight-based doses.
|
Daily therapy for 12 weeks
Daily therapy for 8 weeks
Daily therapy for 26 weeks
Daily therapy for 26 weeks
Daily therapy for 8 weeks
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Median Time to Stable Liquid Culture Conversion by Week 8
Tijdsspanne: Measured through Week 8
|
Culture conversion is defined as the first of two negative sputum cultures, consecutive or not, without an intervening positive culture, and/or visits wherein the participant is unable to produce sputum and has no signs or symptoms of active tuberculosis (TB).
|
Measured through Week 8
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Cumulative Probability of Experiencing Any Grade 3 or Higher Adverse Event (AE)
Tijdsspanne: Measured at Week 60
|
AEs include any occurrence that is new in onset or aggravated at least one-grade from baseline. AE's are graded according to the Division of AIDS Table for Grading the Severity of Adult and Pediatric Adverse Events (DAIDS AE Grading Table), Corrected Version 2.1, July 2017. |
Measured at Week 60
|
|
Cumulative Probability of Having a Favorable Composite Outcome
Tijdsspanne: Measured at Week 60
|
Favorable composite outcome is defined as no failure, relapse, or non-accidental death.
|
Measured at Week 60
|
|
Proportion Who Prematurely Discontinue Treatment
Tijdsspanne: Measured at Week 12 in Arm 1 and Week 26 in Arm 2
|
Premature treatment discontinuation is defined as discontinuation other than due to violent death, natural disaster, or administrative censoring
|
Measured at Week 12 in Arm 1 and Week 26 in Arm 2
|
|
Median Time to Stable Liquid Culture Conversion by Week 12
Tijdsspanne: Measured through Week 12
|
Culture conversion is defined as the first of two negative sputum cultures, consecutive or not, without an intervening positive culture, and/or visits wherein the participant is unable to produce sputum and has no signs or symptoms of active TB
|
Measured through Week 12
|
|
Mean Change in Skin Coloration Since TB Treatment Started at Weeks 8, 12, 16, 26, 60, and 86
Tijdsspanne: Weeks 8, 12, 16, 26, 60, and 86
|
Participants rate any change in skin color since TB treatment started on subjective 10-point numeric rating scale where 0=none, 10=worst possible change in coloration.
|
Weeks 8, 12, 16, 26, 60, and 86
|
|
Mean Distress Related to Skin Coloration Since TB Treatment Started at Weeks 8, 12, 16, 26, 60, and 86
Tijdsspanne: Weeks 8, 12, 16, 26, 60, and 86
|
Participants rate distress from change in skin color since TB treatment started on subjective 10-point numeric rating scale where 0=none, 10=worst possible distress due to coloration.
|
Weeks 8, 12, 16, 26, 60, and 86
|
|
Mean Change in QTcF From Baseline to Week 1, 2, 4, 8, 12, and 16
Tijdsspanne: Baseline (screening visit) and weeks 1, 2, 4, 8, 12, and 16
|
The QTcF is derived from ECG readings, which the sites conducted in triplicate (three ECGs 5-10 minutes apart).
The mean of all measurements (up to 3) that are readable and available are used at each of baseline (screening visit), Week 1, Week 2, Week 4, Week 8, Week 12, and Week 16.
|
Baseline (screening visit) and weeks 1, 2, 4, 8, 12, and 16
|
|
Mean Change in QTcF From Baseline to End of Treatment
Tijdsspanne: Measured at Week 12 in Arm 1 and Week 26 in Arm 2
|
The QTcF is derived from ECG readings, which the sites conducted in triplicate (three ECGs 5-10 minutes apart).
The mean of all measurements (up to 3) that are readable and available are used at baseline (screening visit) and week 12 (Arm 1).
ECG was not required at week 26 per the protocol thus the week 26 data was not collected.
|
Measured at Week 12 in Arm 1 and Week 26 in Arm 2
|
|
Occurrence of Absolute QTcF >480 ms and ≤500 ms, and >500 ms
Tijdsspanne: Measured through Week 16
|
The QTcF is derived from ECG readings, which the sites conducted in triplicate (three ECGs 5-10 minutes apart).
The mean of all measurements (up to 3) that are readable and available are used through week 16 in Arm 1 and Arm 2
|
Measured through Week 16
|
|
Occurrence of QTcF Change From Baseline of >30 ms and ≤60 ms, and >60 ms
Tijdsspanne: Measured through Week 16
|
The QTcF is derived from ECG readings, which the sites conducted in triplicate (three ECGs 5-10 minutes apart).
The mean of all measurements (up to 3) that are readable and available are used at baseline (screening visit) and through week 16 in Arm 1 and Arm 2
|
Measured through Week 16
|
|
Cumulative Probability of Having One or More Serious Adverse Events (SAEs)
Tijdsspanne: Measured through Week 86
|
An SAE is defined as any untoward medical occurrence that results in death; is life-threatening; requires inpatient hospitalization or prolongation of existing hospitalization; results in persistent or significant disability/incapacity; is a congenital anomaly/birth defect; is an important medical event that may not be immediately life-threatening or result in death or hospitalization but based upon appropriate medical judgment may jeopardize the participant and may require intervention to prevent one of the outcomes listed in the definition above.
|
Measured through Week 86
|
|
Proportion With Culture Conversion in Liquid Media at Weeks 4, 8 and 12
Tijdsspanne: Measured at Weeks 4, 8, and 12
|
Proportion of participants who have achieved stable culture conversion, defined as two negative sputum cultures, consecutive or not, without an intervening positive culture and/or visits wherein the participant is unable to produce sputum and has no signs of active TB; occurring before or at the week 4, 8, or 12 visit, respectively.
|
Measured at Weeks 4, 8, and 12
|
|
Proportion With Culture Conversion in Solid Media at Weeks 4, 8 and 12
Tijdsspanne: Measured at Weeks 4, 8, and 12
|
Proportion of participants who have achieved stable culture conversion, defined as two negative sputum cultures, consecutive or not, without an intervening positive culture and/or visits wherein the participant is unable to produce sputum and has no signs of active TB; occurring before or at the week 4, 8, or 12 visit, respectively.
|
Measured at Weeks 4, 8, and 12
|
|
Cumulative Probability of TB Relapse (by M. Tuberculosis Genotyping)
Tijdsspanne: Measured from end of treatment (week 12 for Arm 1 and week 26 for Arm2) through Week 86
|
For participants who had successful culture conversion through the end of study treatment, TB relapse is defined as a recurrence of TB emanating from the same strain as the participant's originally diagnosed TB, which will be determined through whole genome sequencing.
|
Measured from end of treatment (week 12 for Arm 1 and week 26 for Arm2) through Week 86
|
|
Proportion of Treatment-emergent Genotypic and Phenotypic Resistance to BCZD
Tijdsspanne: Measured through Week 86
|
For participants in experimental group only.
Minimum Inhibitory Concentration (MIC) values will be evaluated against resistance-associated variants (RAVs) for paired baseline and failure isolates.
Frequencies and proportions with phenotypic and/or genotypic resistance to any drug will be reported.
|
Measured through Week 86
|
|
Median Time (Days) to Positivity in Liquid Culture
Tijdsspanne: Weeks 1, 2, 3, 4, 6, and 8
|
Time to positivity in liquid culture is defined as the days required for a sample to exhibit detectable microbial growth (positive result) in liquid media.
A shorter time to positivity indicates a higher concentration of viable microorganisms in the original sample.
Participants with a negative liquid culture result were imputed to have the 'best' time to positivity of 43 days (>42 days), and participants with contaminated culture results were excluded.
Sputum samples were collected at weeks 1, 2, 3, 4, 6, and 8 for culture in liquid media.
|
Weeks 1, 2, 3, 4, 6, and 8
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Serena Koenig, MD, MPH, Brigham and Women's Hospital
- Hoofdonderzoeker: Sean Wasserman, MBChB, PhD, University of Cape Town
Publicaties en nuttige links
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Luchtweginfecties
- Infecties
- Ziekten van de luchtwegen
- Longziekten
- Gram-positieve bacteriële infecties
- Bacteriële infecties
- Bacteriële infecties en mycosen
- Actinomycetales-infecties
- Mycobacterium-infecties
- Tuberculose
- Tuberculose, long
- Organische chemicaliën
- Pyridines
- Heterocyclische verbindingen, 1-ring
- Heterocyclische verbindingen
- Heterocyclische verbindingen, gefuseerd ring
- Polycyclische verbindingen
- Amines
- Heterocyclische verbindingen, 4 of meer ringen
- Rifamycins
- Lactams, macrocyclisch
- Macrocyclische verbindingen
- Pyrazines
- Heterocyclische verbindingen, 3-ring
- Hydrazines
- Isonicotininezuren
- Zuren, heterocyclisch
- Ethyleendiamines
- Diamines
- Polyamines
- Fenazines
- Clofazimine
- Rifampicine
- Ethambutol
- Isoniazide
- Pyrazinamide
- bedaquiline
- OPC-67683
Andere studie-ID-nummers
- 2022p003075
- U01AI170426 (Subsidie/contract van de Amerikaanse NIH)
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Beschrijving IPD-plan
Waar mogelijk stellen we ruwe data beschikbaar in publicaties (direct of via online bijlagen). Hoewel de definitieve dataset zal worden ontdaan van identifiers voordat deze wordt vrijgegeven voor delen, blijft er de mogelijkheid bestaan van deductieve openbaarmaking van onderwerpen met ongebruikelijke kenmerken. We zullen daarom de gegevens en bijbehorende documentatie beschikbaar stellen aan gebruikers onder een gecontroleerd toegangsproces/overeenkomst voor het delen van gegevens, in overeenstemming met de huidige internationale normen om de vertrouwelijkheid van deelnemers te beschermen.
Waar van toepassing worden gegevensdocumentatie en geanonimiseerde gegevens gedeponeerd om te worden gedeeld, samen met demografische gegevens in overeenstemming met toepasselijke wet- en regelgeving. De inhoud, het formaat en de organisatie van de gegevens zullen voldoen aan de relevante normen voor gegevens en terminologie.
IPD delen Ondersteunend informatietype
- LEERPROTOCOOL
- SAP
- ICF
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .