Ультракороткий курс Бедаквилин, клофазимин, пиразинамид и деламанид в сравнении со стандартной терапией лекарственно-чувствительного ТБ (PRESCIENT)
Фаза IIc, открытое, рандомизированное контролируемое исследование сверхкоротких курсов бедаквилина, клофазимина, пиразинамида и деламанида в сравнении со стандартной терапией лекарственно-чувствительного туберкулеза (PRESCIENT)
Исследование PRESCIENT представляет собой открытое рандомизированное исследование фазы IIc, в котором будет сравниваться 8-недельный режим приема бедаквилина (BDQ), клофазимина (CFZ), пиразинамида (PZA) и деламанида (DLM) со стандартным лечением лекарственно-чувствительных туберкулез легких. Приемлемые участники будут рандомизированы в соотношении 1:1 для приема BDQ, CFZ, PZA и DLM (BCZD) или стандартной противотуберкулезной терапии.
Участники экспериментальной группы с признаками плохого клинического ответа в конце терапии будут повторно получать стандартную противотуберкулезную терапию. Первичный анализ представляет собой сравнение эффективности и времени перехода к жидкой культуре в течение 8 недель в экспериментальной (BCZD) группе по сравнению со стандартной терапией. Другим ключевым вторичным результатом является безопасность.
Обзор исследования
Статус
Условия
Подробное описание
Исследование PRESCIENT представляет собой открытое рандомизированное исследование фазы IIc, в котором будет сравниваться 8-недельный режим приема бедаквилина (BDQ), клофазимина (CFZ), пиразинамида (PZA) и деламанида (DLM) со стандартным лечением лекарственно-чувствительных туберкулез легких. Приемлемые участники будут рандомизированы в соотношении 1:1 для приема BDQ, CFZ, PZA и DLM (BCZD) или стандартной противотуберкулезной терапии. Рандомизация будет стратифицирована по наличию каверн в легких и ВИЧ-статусу.
Участники будут рандомизированы в одну из двух групп:
Группа 1 (экспериментальная): BDQ 200 мг в течение 8 недель + PZA 1000–2000 мг (в зависимости от веса) в течение 8 недель + CFZ 300 мг в течение 2 недель, затем 100 мг в течение 6 недель + DLM 200 мг в течение 8 недель, все дается один раз в день.
Группа 2 (Стандарт лечения): РИФ, изониазид, ЭМБ и ПЗА в течение 8 недель, затем РИФ и изониазид в течение 18 недель.
Лекарства будут даваться ежедневно в фиксированных комбинациях доз в стандартных дозах, основанных на весе. Приверженность будет поддерживаться с помощью автоматических напоминаний и контролироваться удаленно в режиме реального времени с помощью электронных устройств Wisepill для контроля соблюдения режима. Участники экспериментальной группы с признаками плохого клинического ответа в конце терапии, определяемого как стойкие симптомы, соответствующие активному туберкулезу, отсутствие улучшения или ухудшение заболевания на рентгенограмме грудной клетки или положительный результат мазка мокроты в двух образцах, будут повторно обследованы. проходят стандартную противотуберкулезную терапию, как и лица с положительной культурой Mtb, собранной на 8-й неделе или позднее. Первичный анализ представляет собой сравнение эффективности и времени перехода к жидкой культуре в течение 8 недель в экспериментальной (BCZD) группе по сравнению со стандартной терапией. Участники будут иметь расширенное наблюдение после лечения для оценки клинической эффективности в качестве вторичного комбинированного критерия исхода через 56 недель после рандомизации (48 недель после завершения экспериментальной терапии, когда ожидается большинство рецидивов). Другим ключевым вторичным результатом является безопасность, измеряемая как доля новых нежелательных явлений 3-й степени или выше; мы сосредоточимся на удлинении интервала QTcF как на нежелательном явлении, представляющем особый интерес. Благодаря эффективному дизайну фазы IIc исследование PRESCIENT проверит микробиологическую эффективность, оценит безопасность и выявит резистентность, возникающую при лечении, с помощью ультракороткого режима BCZD. PRESCIENT предоставит быстрые доказательства микробиологической эффективности, а также ключевую информацию о безопасности и клинических результатах лечения, чтобы проинформировать о возможности и перспективах последующего испытания фазы III по сокращению лечения.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 2
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
-
Port-au-Prince, Гаити
- GHESKIO
-
-
-
-
-
Cape Town, Южная Африка
- University of Cape Town
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
- Информированное согласие получено и подписано.
- Мужчина или женщина в возрасте ≥18 лет.
- Легочный ТБ, диагностированный с помощью Xpert MTB/RIF, Xpert MTB/RIF Ultra, Line Probe Assay (LPA) или культуры микобактерий.
- Положительный результат мокроты на кислотоустойчивые бациллы (не ниже 1+ степени по шкале ВОЗ).
- Легочный ТБ, диагностированный без известной устойчивости к INH (с помощью LPA или Xpert MTB/XDR) и без известной устойчивости к RIF (с помощью LPA или Xpert). Обратите внимание, что фенотипическое ТЛЧ на устойчивость к INH будет проводиться на скрининговых культурах (с использованием MGIT). Если базовые результаты молекулярного или фенотипического теста, которые станут доступны после включения, обнаружат устойчивость к INH или RIF, участник будет поздно исключен из исследования.
- Недавно диагностированный ТБ и отсутствие лечения в течение как минимум 6 месяцев после излечения от предыдущего эпизода ТБ.
- Для участников, живущих с ВИЧ, количество клеток CD4+ ≥200 клеток/мм3, полученное в течение 30 дней до включения в исследование. Набор участников, живущих с ВИЧ, будет ограничен не более чем 20% от общей численности исследуемого населения.
- Для участников, живущих с ВИЧ, они должны в настоящее время получать или планировать начать АРТ на 8-й неделе исследования или до нее.
Лабораторные показатели при скрининге исследования:
- Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤3x от верхней границы нормы (ВГН)
- Общий билирубин ≤2,5 x ВГН
- Креатинин ≤2 х ВГН
- Калий ≥3,5 мэкв/л, ≤5,5 мэкв/л
- Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥650/мм3
- Гемоглобин ≥7,0 г/дл
- Количество тромбоцитов ≥50 000/мм3
- Для женщин репродуктивного возраста отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 3 дней до поступления и готовность использовать эффективные средства контрацепции на протяжении всего исследования. Женщины-участницы, не обладающие репродуктивным потенциалом, должны иметь документы о менопаузе, гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или двусторонней перевязке маточных труб. Приемлемые формы контрацепции включают: презервативы, внутриматочную спираль или внутриматочную систему, цервикальный колпачок со спермицидом, диафрагму со спермицидом.
Критерий исключения:
- Более 3 дней лечения, направленного против активного ТБ, для текущего эпизода ТБ, предшествующего включению в исследование.
- Текущий внелегочный туберкулез (например, неврологический, скелетный, абдоминальный или узловой), за исключением плеврального ТБ, по мнению исследователя.
- Беременные или кормящие грудью.
- Вес <30 кг.
- Невозможность приема пероральных препаратов.
- Текущее или планируемое использование любого препарата, который, как известно, сильно удлиняет интервал QTc, включая, помимо прочего: амиодарон, амитриптилин, хлорохин, хлорпромазин, цизаприд, дизопирамид, эритомицин, моксифлоксацин, прокаинамид, хинидин или соталол.
- Текущее или планируемое использование одного или нескольких из следующих препаратов против ВИЧ: ингибиторы протеазы ВИЧ, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ, элвитегравир/кобицистат или биктегравир.
- Текущее или прошлое использование клофазимина, бедаквилина или деламанида.
- QTcF > 450 мс у мужчин или > 470 мс у женщин.
- В настоящее время или в анамнезе известен личный или семейный синдром удлиненного интервала QT.
- Известная аллергия/чувствительность к компонентам исследуемых противотуберкулезных препаратов или их состава.
Микробиологическое подтверждение лекарственно-чувствительного ТБ не всегда доступно во время регистрации. Зарегистрированные лица, которые впоследствии будут определены как соответствующие любому из следующих критериев, будут классифицированы как поздние исключения, и лечение в рамках исследования будет прекращено. Эти участники будут переведены на обычный уход, но им будет предложено продолжить участие в исследовании для оценки безопасности.
A. Скрининг, базовое исследование и посев мокроты на 1-й неделе не выявили M.tuberculosis.
B. Устойчивость к RIF или INH выявляется по исходным результатам молекулярного или фенотипического тестирования, которые становятся доступными после зачисления.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Arm 1 BCZD
BDQ 200 mg for 12 weeks + PZA 1000 - 2000 mg (according to weight) for 12 weeks + CFZ 300 mg for 2 weeks, followed by 100 mg for 10 weeks + DLM 200 mg for 12 weeks, all given once daily.
|
Daily therapy for 12 weeks
Daily therapy for 12 weeks
Daily therapy for 12 weeks
Daily therapy for 12 weeks
Daily therapy for 8 weeks
|
|
Активный компаратор: Arm 2 RHZE
RIF, INH, EMB and PZA for 8 weeks, followed by RIF and INH for 18 weeks; given daily in fixed dose combinations at standard weight-based doses.
|
Daily therapy for 12 weeks
Daily therapy for 8 weeks
Daily therapy for 26 weeks
Daily therapy for 26 weeks
Daily therapy for 8 weeks
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Median Time to Stable Liquid Culture Conversion by Week 8
Временное ограничение: Measured through Week 8
|
Culture conversion is defined as the first of two negative sputum cultures, consecutive or not, without an intervening positive culture, and/or visits wherein the participant is unable to produce sputum and has no signs or symptoms of active tuberculosis (TB).
|
Measured through Week 8
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Cumulative Probability of Experiencing Any Grade 3 or Higher Adverse Event (AE)
Временное ограничение: Measured at Week 60
|
AEs include any occurrence that is new in onset or aggravated at least one-grade from baseline. AE's are graded according to the Division of AIDS Table for Grading the Severity of Adult and Pediatric Adverse Events (DAIDS AE Grading Table), Corrected Version 2.1, July 2017. |
Measured at Week 60
|
|
Cumulative Probability of Having a Favorable Composite Outcome
Временное ограничение: Measured at Week 60
|
Favorable composite outcome is defined as no failure, relapse, or non-accidental death.
|
Measured at Week 60
|
|
Proportion Who Prematurely Discontinue Treatment
Временное ограничение: Measured at Week 12 in Arm 1 and Week 26 in Arm 2
|
Premature treatment discontinuation is defined as discontinuation other than due to violent death, natural disaster, or administrative censoring
|
Measured at Week 12 in Arm 1 and Week 26 in Arm 2
|
|
Median Time to Stable Liquid Culture Conversion by Week 12
Временное ограничение: Measured through Week 12
|
Culture conversion is defined as the first of two negative sputum cultures, consecutive or not, without an intervening positive culture, and/or visits wherein the participant is unable to produce sputum and has no signs or symptoms of active TB
|
Measured through Week 12
|
|
Mean Change in Skin Coloration Since TB Treatment Started at Weeks 8, 12, 16, 26, 60, and 86
Временное ограничение: Weeks 8, 12, 16, 26, 60, and 86
|
Participants rate any change in skin color since TB treatment started on subjective 10-point numeric rating scale where 0=none, 10=worst possible change in coloration.
|
Weeks 8, 12, 16, 26, 60, and 86
|
|
Mean Distress Related to Skin Coloration Since TB Treatment Started at Weeks 8, 12, 16, 26, 60, and 86
Временное ограничение: Weeks 8, 12, 16, 26, 60, and 86
|
Participants rate distress from change in skin color since TB treatment started on subjective 10-point numeric rating scale where 0=none, 10=worst possible distress due to coloration.
|
Weeks 8, 12, 16, 26, 60, and 86
|
|
Mean Change in QTcF From Baseline to Week 1, 2, 4, 8, 12, and 16
Временное ограничение: Baseline (screening visit) and weeks 1, 2, 4, 8, 12, and 16
|
The QTcF is derived from ECG readings, which the sites conducted in triplicate (three ECGs 5-10 minutes apart).
The mean of all measurements (up to 3) that are readable and available are used at each of baseline (screening visit), Week 1, Week 2, Week 4, Week 8, Week 12, and Week 16.
|
Baseline (screening visit) and weeks 1, 2, 4, 8, 12, and 16
|
|
Mean Change in QTcF From Baseline to End of Treatment
Временное ограничение: Measured at Week 12 in Arm 1 and Week 26 in Arm 2
|
The QTcF is derived from ECG readings, which the sites conducted in triplicate (three ECGs 5-10 minutes apart).
The mean of all measurements (up to 3) that are readable and available are used at baseline (screening visit) and week 12 (Arm 1).
ECG was not required at week 26 per the protocol thus the week 26 data was not collected.
|
Measured at Week 12 in Arm 1 and Week 26 in Arm 2
|
|
Occurrence of Absolute QTcF >480 ms and ≤500 ms, and >500 ms
Временное ограничение: Measured through Week 16
|
The QTcF is derived from ECG readings, which the sites conducted in triplicate (three ECGs 5-10 minutes apart).
The mean of all measurements (up to 3) that are readable and available are used through week 16 in Arm 1 and Arm 2
|
Measured through Week 16
|
|
Occurrence of QTcF Change From Baseline of >30 ms and ≤60 ms, and >60 ms
Временное ограничение: Measured through Week 16
|
The QTcF is derived from ECG readings, which the sites conducted in triplicate (three ECGs 5-10 minutes apart).
The mean of all measurements (up to 3) that are readable and available are used at baseline (screening visit) and through week 16 in Arm 1 and Arm 2
|
Measured through Week 16
|
|
Cumulative Probability of Having One or More Serious Adverse Events (SAEs)
Временное ограничение: Measured through Week 86
|
An SAE is defined as any untoward medical occurrence that results in death; is life-threatening; requires inpatient hospitalization or prolongation of existing hospitalization; results in persistent or significant disability/incapacity; is a congenital anomaly/birth defect; is an important medical event that may not be immediately life-threatening or result in death or hospitalization but based upon appropriate medical judgment may jeopardize the participant and may require intervention to prevent one of the outcomes listed in the definition above.
|
Measured through Week 86
|
|
Proportion With Culture Conversion in Liquid Media at Weeks 4, 8 and 12
Временное ограничение: Measured at Weeks 4, 8, and 12
|
Proportion of participants who have achieved stable culture conversion, defined as two negative sputum cultures, consecutive or not, without an intervening positive culture and/or visits wherein the participant is unable to produce sputum and has no signs of active TB; occurring before or at the week 4, 8, or 12 visit, respectively.
|
Measured at Weeks 4, 8, and 12
|
|
Proportion With Culture Conversion in Solid Media at Weeks 4, 8 and 12
Временное ограничение: Measured at Weeks 4, 8, and 12
|
Proportion of participants who have achieved stable culture conversion, defined as two negative sputum cultures, consecutive or not, without an intervening positive culture and/or visits wherein the participant is unable to produce sputum and has no signs of active TB; occurring before or at the week 4, 8, or 12 visit, respectively.
|
Measured at Weeks 4, 8, and 12
|
|
Cumulative Probability of TB Relapse (by M. Tuberculosis Genotyping)
Временное ограничение: Measured from end of treatment (week 12 for Arm 1 and week 26 for Arm2) through Week 86
|
For participants who had successful culture conversion through the end of study treatment, TB relapse is defined as a recurrence of TB emanating from the same strain as the participant's originally diagnosed TB, which will be determined through whole genome sequencing.
|
Measured from end of treatment (week 12 for Arm 1 and week 26 for Arm2) through Week 86
|
|
Proportion of Treatment-emergent Genotypic and Phenotypic Resistance to BCZD
Временное ограничение: Measured through Week 86
|
For participants in experimental group only.
Minimum Inhibitory Concentration (MIC) values will be evaluated against resistance-associated variants (RAVs) for paired baseline and failure isolates.
Frequencies and proportions with phenotypic and/or genotypic resistance to any drug will be reported.
|
Measured through Week 86
|
|
Median Time (Days) to Positivity in Liquid Culture
Временное ограничение: Weeks 1, 2, 3, 4, 6, and 8
|
Time to positivity in liquid culture is defined as the days required for a sample to exhibit detectable microbial growth (positive result) in liquid media.
A shorter time to positivity indicates a higher concentration of viable microorganisms in the original sample.
Participants with a negative liquid culture result were imputed to have the 'best' time to positivity of 43 days (>42 days), and participants with contaminated culture results were excluded.
Sputum samples were collected at weeks 1, 2, 3, 4, 6, and 8 for culture in liquid media.
|
Weeks 1, 2, 3, 4, 6, and 8
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Соавторы
Следователи
- Главный следователь: Serena Koenig, MD, MPH, Brigham and Women's Hospital
- Главный следователь: Sean Wasserman, MBChB, PhD, University of Cape Town
Публикации и полезные ссылки
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Оцененный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Инфекции дыхательных путей
- Инфекции
- Заболевания дыхательных путей
- Легочные заболевания
- Грамположительные бактериальные инфекции
- Бактериальные инфекции
- Бактериальные инфекции и микозы
- Актиномицетовые инфекции
- Микобактериальные инфекции
- Туберкулез
- Туберкулез, Легочный
- Органические химические вещества
- Пиридины
- Гетероциклические соединения, 1-кольцо
- Гетероциклические соединения
- Гетероциклические соединения, слитое кольцо
- Полициклические соединения
- Амины
- Гетероциклические соединения, 4 или более колец
- Рифамицины
- Лактамы, макроциклические
- Макроциклические соединения
- Пиразины
- Гетероциклические соединения, 3-кольцо
- Гидразины
- Изоникотиновые кислоты
- Кислоты, гетероциклические
- Этилендиамины
- Диамины
- Полиамины
- Феназины
- Клофазимин
- Рифампин
- Этамбутол
- Изониазид
- Пиразинамид
- Бедухилин
- OPC-67683
Другие идентификационные номера исследования
- 2022p003075
- U01AI170426 (Грант/контракт NIH США)
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Описание плана IPD
По возможности мы будем предоставлять необработанные данные в публикациях (напрямую или через онлайн-приложения). Хотя окончательный набор данных будет лишен идентификаторов перед выпуском для совместного использования, мы считаем, что остается возможность дедуктивного раскрытия субъектов с необычными характеристиками. Поэтому мы предоставим пользователям доступ к данным и сопутствующей документации в соответствии с процессом контролируемого доступа/соглашением об обмене данными в соответствии с действующими международными стандартами для защиты конфиденциальности участников.
Там, где это применимо, документация данных и деидентифицированные данные будут храниться для совместного использования вместе с демографическими данными в соответствии с применимыми законами и правилами. Содержание, формат и организация данных должны соответствовать соответствующим стандартам данных и терминологии.
Совместное использование IPD Поддерживающий тип информации
- STUDY_PROTOCOL
- САП
- МКФ
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
продукт, произведенный в США и экспортированный из США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .