Curso ultracurto de bedaquilina, clofazimina, pirazinamida e delamanida versus terapia padrão para tuberculose suscetível a medicamentos (PRESCIENT)
Um ensaio controlado randomizado, de fase IIc, aberto, de curso ultracurto de bedaquilina, clofazimina, pirazinamida e delamanida versus terapia padrão para tuberculose suscetível a medicamentos (PRESCCIENT)
O estudo PRESCIENT é um estudo randomizado, aberto e de Fase IIc que irá comparar um regime de 8 semanas de bedaquilina (BDQ), clofazimina (CFZ), pirazinamida (PZA) e delamanida (DLM) com tratamento padrão para drogas susceptíveis tuberculose pulmonar. Os participantes elegíveis serão randomizados em uma proporção de 1:1 para BDQ, CFZ, PZA e DLM (BCZD) ou terapia anti-TB padrão.
Os participantes no braço experimental com evidência de resposta clínica ruim no final da terapia serão tratados novamente com a terapia padrão de TB. A análise primária é uma comparação de eficácia de superioridade do tempo para conversão de cultura líquida por 8 semanas no braço experimental (BCZD) versus o braço de terapia padrão. O outro resultado secundário importante é a segurança.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
O estudo PRESCIENT é um estudo randomizado, aberto e de Fase IIc que irá comparar um regime de 8 semanas de bedaquilina (BDQ), clofazimina (CFZ), pirazinamida (PZA) e delamanida (DLM) com tratamento padrão para drogas susceptíveis tuberculose pulmonar. Os participantes elegíveis serão randomizados em uma proporção de 1:1 para BDQ, CFZ, PZA e DLM (BCZD) ou terapia anti-TB padrão. A randomização será estratificada pela presença de cavitação pulmonar e status de HIV.
Os participantes serão randomizados para um dos dois braços:
Braço 1 (Experimental): BDQ 200 mg por 8 semanas + PZA 1.000 - 2.000 mg (de acordo com o peso) por 8 semanas + CFZ 300 mg por 2 semanas, seguido de 100 mg por 6 semanas + DLM 200 mg por 8 semanas, todos dado uma vez ao dia.
Braço 2 (Padrão de Atendimento): RIF, INH, EMB e PZA por 8 semanas, seguido de RIF e INH por 18 semanas.
Os medicamentos serão administrados diariamente em combinações de dose fixa em doses padrão baseadas no peso. A adesão será suportada por meio de lembretes automatizados e monitorada remotamente em tempo real com dispositivos eletrônicos de monitoramento de adesão Wisepill. Os participantes no braço experimental com evidência de resposta clínica ruim no final da terapia, definida como sintomas persistentes consistentes com TB ativa, falta de melhora ou piora da doença na radiografia de tórax, ou positividade no escarro em duas amostras, serão reavaliados. tratados com terapia padrão de TB, assim como aqueles com cultura positiva de Mtb coletada na semana 8 ou mais tarde. A análise primária é uma comparação de eficácia de superioridade do tempo para conversão de cultura líquida por 8 semanas no braço experimental (BCZD) versus o braço de terapia padrão. Os participantes terão acompanhamento pós-tratamento estendido para avaliar a eficácia clínica como uma medida de resultado composto secundário em 56 semanas após a randomização (48 semanas após a conclusão da terapia experimental, quando a maioria das recaídas deve ocorrer). O outro desfecho secundário importante é a segurança, medida como a proporção com novos eventos adversos de Grau 3 ou superior; vamos nos concentrar no prolongamento do QTcF como um evento adverso de especial interesse. Por meio de um projeto eficiente de Fase IIc, o estudo PRESCIENT testará a eficácia microbiológica, avaliará a segurança e detectará a resistência emergente ao tratamento com o regime BCZD ultracurto. O PRESCIENT fornecerá evidências rápidas da eficácia microbiológica, bem como informações importantes sobre a segurança e os resultados do tratamento clínico para informar a viabilidade e a promessa de um estudo subsequente de redução do tratamento de fase III.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Port-au-Prince, Haiti
- GHESKIO
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Cape Town, África do Sul
- University of Cape Town
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Consentimento informado obtido e assinado.
- Homem ou mulher, com idade ≥18 anos.
- TB pulmonar diagnosticada por Xpert MTB/RIF, Xpert MTB/RIF Ultra, Line Probe Assay (LPA) ou cultura micobacteriana.
- Escarro positivo para bacilos ácido-resistentes (pelo menos 1+ grau na escala da OMS).
- TB pulmonar diagnosticada sem resistência à INH conhecida (por LPA ou Xpert MTB/XDR) e sem resistência a RIF conhecida (por LPA ou Xpert). Observe que o DST fenotípico para resistência à INH será feito em culturas de triagem (usando MGIT). Se os resultados dos testes moleculares ou fenotípicos da linha de base que se tornarem disponíveis após a inscrição detectarem resistência a INH ou RIF, o participante será excluído tardiamente do estudo.
- Recém-diagnosticado com TB e com histórico de não tratamento por pelo menos 6 meses após a cura de um episódio anterior de TB.
- Para participantes vivendo com HIV, contagem de células CD4+ ≥200 células/mm3, obtida até 30 dias antes da entrada no estudo. A inscrição de participantes vivendo com HIV será limitada a não mais de 20% da população total do estudo.
- Para os participantes que vivem com HIV, devem estar recebendo ou planejando iniciar o TARV na ou antes da semana 8 do estudo.
Valores laboratoriais na triagem do estudo:
- Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3x o limite superior do normal (LSN)
- Bilirrubina total ≤2,5 x LSN
- Creatinina ≤2 x LSN
- Potássio ≥3,5 mEq/L, ≤5,5 mEq/L
- Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥650/mm3
- Hemoglobina ≥7,0g/dL
- Contagem de plaquetas ≥50.000/mm3
- Para mulheres com potencial reprodutivo, teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 3 dias antes da entrada e vontade de usar contracepção eficaz durante o estudo. Participantes do sexo feminino que não têm potencial reprodutivo devem ter documentação de menopausa, histerectomia ou ooforectomia bilateral ou laqueadura bilateral de trompas. As formas aceitáveis de contracepção incluem: preservativos, dispositivo intrauterino ou sistema intrauterino, capuz cervical com espermicida, diafragma com espermicida.
Critério de exclusão:
- Mais de 3 dias de tratamento direcionado contra TB ativa para o episódio atual de TB anterior à entrada no estudo.
- TB extrapulmonar atual (por exemplo, neurológica, esquelética, abdominal ou nodal), não incluindo TB pleural, na opinião do investigador do centro.
- Grávida ou amamentando.
- Peso <30kg.
- Incapacidade de tomar medicamentos orais.
- Uso atual ou planejado de qualquer medicamento conhecido por prolongar severamente o intervalo QTc, incluindo, mas não limitado a: amiodarona, amitriptilina, cloroquina, clorpromazina, cisaprida, disopiramida, ertiromicina, moxifloxacina, procainamida, quinidina ou sotalol.
- Uso atual ou planejado de um ou mais dos seguintes medicamentos para HIV: inibidores da protease do HIV, inibidores da transcriptase reversa não nucleosídeos do HIV, elvitegravir/cobicistat ou bictegravir.
- Uso atual ou passado de clofazimina, bedaquilina ou delamanida.
- QTcF >450ms para homens ou >470ms para mulheres.
- Atual ou história de síndrome do QT longo pessoal ou familiar conhecida.
- Alergia/sensibilidade conhecida aos componentes dos medicamentos para TB em estudo ou sua formulação.
A confirmação microbiológica de TB suscetível a medicamentos nem sempre está disponível no momento da inscrição. Indivíduos inscritos que posteriormente forem determinados a atender a qualquer um dos critérios a seguir serão classificados como exclusões tardias e o tratamento do estudo será descontinuado. Esses participantes serão transferidos para cuidados de rotina, mas solicitados a permanecer no acompanhamento do estudo para avaliações de segurança.
A. A triagem, o estudo de linha de base e as culturas de escarro da visita da Semana 1 falham no crescimento de M. tuberculosis.
B. A resistência a RIF ou INH é detectada a partir de resultados de testes moleculares ou fenotípicos de linha de base que se tornam disponíveis após a inscrição.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Arm 1 BCZD
BDQ 200 mg for 12 weeks + PZA 1000 - 2000 mg (according to weight) for 12 weeks + CFZ 300 mg for 2 weeks, followed by 100 mg for 10 weeks + DLM 200 mg for 12 weeks, all given once daily.
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Daily therapy for 12 weeks
Daily therapy for 12 weeks
Daily therapy for 12 weeks
Daily therapy for 12 weeks
Daily therapy for 8 weeks
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Comparador Ativo: Arm 2 RHZE
RIF, INH, EMB and PZA for 8 weeks, followed by RIF and INH for 18 weeks; given daily in fixed dose combinations at standard weight-based doses.
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Daily therapy for 12 weeks
Daily therapy for 8 weeks
Daily therapy for 26 weeks
Daily therapy for 26 weeks
Daily therapy for 8 weeks
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Median Time to Stable Liquid Culture Conversion by Week 8
Prazo: Measured through Week 8
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Culture conversion is defined as the first of two negative sputum cultures, consecutive or not, without an intervening positive culture, and/or visits wherein the participant is unable to produce sputum and has no signs or symptoms of active tuberculosis (TB).
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Measured through Week 8
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Cumulative Probability of Experiencing Any Grade 3 or Higher Adverse Event (AE)
Prazo: Measured at Week 60
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AEs include any occurrence that is new in onset or aggravated at least one-grade from baseline. AE's are graded according to the Division of AIDS Table for Grading the Severity of Adult and Pediatric Adverse Events (DAIDS AE Grading Table), Corrected Version 2.1, July 2017. |
Measured at Week 60
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Cumulative Probability of Having a Favorable Composite Outcome
Prazo: Measured at Week 60
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Favorable composite outcome is defined as no failure, relapse, or non-accidental death.
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Measured at Week 60
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Proportion Who Prematurely Discontinue Treatment
Prazo: Measured at Week 12 in Arm 1 and Week 26 in Arm 2
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Premature treatment discontinuation is defined as discontinuation other than due to violent death, natural disaster, or administrative censoring
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Measured at Week 12 in Arm 1 and Week 26 in Arm 2
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Median Time to Stable Liquid Culture Conversion by Week 12
Prazo: Measured through Week 12
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Culture conversion is defined as the first of two negative sputum cultures, consecutive or not, without an intervening positive culture, and/or visits wherein the participant is unable to produce sputum and has no signs or symptoms of active TB
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Measured through Week 12
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Mean Change in Skin Coloration Since TB Treatment Started at Weeks 8, 12, 16, 26, 60, and 86
Prazo: Weeks 8, 12, 16, 26, 60, and 86
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Participants rate any change in skin color since TB treatment started on subjective 10-point numeric rating scale where 0=none, 10=worst possible change in coloration.
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Weeks 8, 12, 16, 26, 60, and 86
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Mean Distress Related to Skin Coloration Since TB Treatment Started at Weeks 8, 12, 16, 26, 60, and 86
Prazo: Weeks 8, 12, 16, 26, 60, and 86
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Participants rate distress from change in skin color since TB treatment started on subjective 10-point numeric rating scale where 0=none, 10=worst possible distress due to coloration.
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Weeks 8, 12, 16, 26, 60, and 86
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Mean Change in QTcF From Baseline to Week 1, 2, 4, 8, 12, and 16
Prazo: Baseline (screening visit) and weeks 1, 2, 4, 8, 12, and 16
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The QTcF is derived from ECG readings, which the sites conducted in triplicate (three ECGs 5-10 minutes apart).
The mean of all measurements (up to 3) that are readable and available are used at each of baseline (screening visit), Week 1, Week 2, Week 4, Week 8, Week 12, and Week 16.
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Baseline (screening visit) and weeks 1, 2, 4, 8, 12, and 16
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Mean Change in QTcF From Baseline to End of Treatment
Prazo: Measured at Week 12 in Arm 1 and Week 26 in Arm 2
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The QTcF is derived from ECG readings, which the sites conducted in triplicate (three ECGs 5-10 minutes apart).
The mean of all measurements (up to 3) that are readable and available are used at baseline (screening visit) and week 12 (Arm 1).
ECG was not required at week 26 per the protocol thus the week 26 data was not collected.
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Measured at Week 12 in Arm 1 and Week 26 in Arm 2
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Occurrence of Absolute QTcF >480 ms and ≤500 ms, and >500 ms
Prazo: Measured through Week 16
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The QTcF is derived from ECG readings, which the sites conducted in triplicate (three ECGs 5-10 minutes apart).
The mean of all measurements (up to 3) that are readable and available are used through week 16 in Arm 1 and Arm 2
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Measured through Week 16
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Occurrence of QTcF Change From Baseline of >30 ms and ≤60 ms, and >60 ms
Prazo: Measured through Week 16
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The QTcF is derived from ECG readings, which the sites conducted in triplicate (three ECGs 5-10 minutes apart).
The mean of all measurements (up to 3) that are readable and available are used at baseline (screening visit) and through week 16 in Arm 1 and Arm 2
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Measured through Week 16
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Cumulative Probability of Having One or More Serious Adverse Events (SAEs)
Prazo: Measured through Week 86
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An SAE is defined as any untoward medical occurrence that results in death; is life-threatening; requires inpatient hospitalization or prolongation of existing hospitalization; results in persistent or significant disability/incapacity; is a congenital anomaly/birth defect; is an important medical event that may not be immediately life-threatening or result in death or hospitalization but based upon appropriate medical judgment may jeopardize the participant and may require intervention to prevent one of the outcomes listed in the definition above.
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Measured through Week 86
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Proportion With Culture Conversion in Liquid Media at Weeks 4, 8 and 12
Prazo: Measured at Weeks 4, 8, and 12
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Proportion of participants who have achieved stable culture conversion, defined as two negative sputum cultures, consecutive or not, without an intervening positive culture and/or visits wherein the participant is unable to produce sputum and has no signs of active TB; occurring before or at the week 4, 8, or 12 visit, respectively.
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Measured at Weeks 4, 8, and 12
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Proportion With Culture Conversion in Solid Media at Weeks 4, 8 and 12
Prazo: Measured at Weeks 4, 8, and 12
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Proportion of participants who have achieved stable culture conversion, defined as two negative sputum cultures, consecutive or not, without an intervening positive culture and/or visits wherein the participant is unable to produce sputum and has no signs of active TB; occurring before or at the week 4, 8, or 12 visit, respectively.
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Measured at Weeks 4, 8, and 12
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Cumulative Probability of TB Relapse (by M. Tuberculosis Genotyping)
Prazo: Measured from end of treatment (week 12 for Arm 1 and week 26 for Arm2) through Week 86
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For participants who had successful culture conversion through the end of study treatment, TB relapse is defined as a recurrence of TB emanating from the same strain as the participant's originally diagnosed TB, which will be determined through whole genome sequencing.
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Measured from end of treatment (week 12 for Arm 1 and week 26 for Arm2) through Week 86
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Proportion of Treatment-emergent Genotypic and Phenotypic Resistance to BCZD
Prazo: Measured through Week 86
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For participants in experimental group only.
Minimum Inhibitory Concentration (MIC) values will be evaluated against resistance-associated variants (RAVs) for paired baseline and failure isolates.
Frequencies and proportions with phenotypic and/or genotypic resistance to any drug will be reported.
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Measured through Week 86
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Median Time (Days) to Positivity in Liquid Culture
Prazo: Weeks 1, 2, 3, 4, 6, and 8
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Time to positivity in liquid culture is defined as the days required for a sample to exhibit detectable microbial growth (positive result) in liquid media.
A shorter time to positivity indicates a higher concentration of viable microorganisms in the original sample.
Participants with a negative liquid culture result were imputed to have the 'best' time to positivity of 43 days (>42 days), and participants with contaminated culture results were excluded.
Sputum samples were collected at weeks 1, 2, 3, 4, 6, and 8 for culture in liquid media.
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Weeks 1, 2, 3, 4, 6, and 8
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Serena Koenig, MD, MPH, Brigham and Women's Hospital
- Investigador principal: Sean Wasserman, MBChB, PhD, University of Cape Town
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Infecções do Trato Respiratório
- Infecções
- Doenças Respiratórias
- Doenças pulmonares
- Infecções por Bactérias Gram-Positivas
- Infecções bacterianas
- Infecções Bacterianas e Micoses
- Infecções por Actinomycetales
- Infecções por Mycobacterium
- Tuberculose
- Tuberculose Pulmonar
- Produtos químicos orgânicos
- Piridinas
- Compostos heterocíclicos, 1 anel
- Compostos heterocíclicos
- Compostos heterocíclicos, anel fundido
- Compostos policíclicos
- Aminas
- Compostos heterocíclicos, 4 ou mais anéis
- Rifamicinas
- Lactamas, macrocíclicas
- Compostos macrocíclicos
- Pirazinas
- Compostos heterocíclicos, 3 anel
- Hidrazinas
- Ácidos isonicotínicos
- Ácidos, heterocíclicos
- Etilenodiaminas
- Diaminos
- Poliaminas
- Fenazinas
- Clofazimina
- Rifampicina
- Etambutol
- Isoniazida
- Pirazinamida
- Bedaquilina
- OPC-67683
Outros números de identificação do estudo
- 2022p003075
- U01AI170426 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
Sempre que possível, disponibilizaremos dados brutos em publicações (diretamente ou por meio de apêndices online). Embora o conjunto de dados final seja despojado de identificadores antes da liberação para compartilhamento, acreditamos que ainda existe a possibilidade de divulgação dedutiva de assuntos com características incomuns. Iremos, portanto, disponibilizar os dados e documentação associada aos utilizadores ao abrigo de um processo de acesso controlado/acordo de partilha de dados, em conformidade com as normas internacionais em vigor para proteger a confidencialidade dos participantes.
Quando aplicável, a documentação de dados e dados não identificados serão depositados para compartilhamento junto com dados demográficos consistentes com as leis e regulamentos aplicáveis. O conteúdo, o formato e a organização dos dados estarão em conformidade com os padrões relevantes de dados e terminologia.
Tipo de informação de suporte de compartilhamento de IPD
- PROTOCOLO DE ESTUDO
- SEIVA
- CIF
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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