Ultrakort behandling med bedaquilin, clofazimin, pyrazinamid og delamanid versus standardterapi for lægemiddelfølsom TB (PRESCIENT)
Et fase IIc, åbent, randomiseret kontrolleret forsøg med ultrakort behandling med bedaquilin, clofazimin, pyrazinamid og delamanid versus standardterapi for lægemiddelfølsom tuberkulose (PRESCIENT)
PRESCIENT-studiet er et fase IIc, åbent, randomiseret forsøg, der vil sammenligne et 8-ugers regime med bedaquilin (BDQ), clofazimin (CFZ), pyrazinamid (PZA) og delamanid (DLM) med standardbehandling for lægemiddelfølsomme lungetuberkulose. Kvalificerede deltagere vil blive randomiseret i forholdet 1:1 til BDQ, CFZ, PZA og DLM (BCZD) eller standard anti-TB-terapi.
Deltagere i den eksperimentelle arm med tegn på dårlig klinisk respons ved slutningen af behandlingen vil blive genbehandlet med standard TB-terapi. Den primære analyse er en overlegen effektivitetssammenligning af tid til væskekulturkonvertering gennem 8 uger i den eksperimentelle (BCZD) arm versus standardterapiarmen. Det andet vigtige sekundære resultat er sikkerhed.
Studieoversigt
Status
Betingelser
Detaljeret beskrivelse
PRESCIENT-studiet er et fase IIc, åbent, randomiseret forsøg, der vil sammenligne et 8-ugers regime med bedaquilin (BDQ), clofazimin (CFZ), pyrazinamid (PZA) og delamanid (DLM) med standardbehandling for lægemiddelfølsomme lungetuberkulose. Kvalificerede deltagere vil blive randomiseret i forholdet 1:1 til BDQ, CFZ, PZA og DLM (BCZD) eller standard anti-TB-terapi. Randomisering vil blive stratificeret efter tilstedeværelse af lungekavitation og HIV-status.
Deltagerne vil blive randomiseret til en af to arme:
Arm 1 (eksperimentel): BDQ 200 mg i 8 uger + PZA 1000 - 2000 mg (i henhold til vægt) i 8 uger + CFZ 300 mg i 2 uger, efterfulgt af 100 mg i 6 uger + DLM 200 mg i 8 uger, alt givet én gang dagligt.
Arm 2 (Standard of Care): RIF, INH, EMB og PZA i 8 uger, efterfulgt af RIF og INH i 18 uger.
Medicin vil blive givet dagligt i faste dosiskombinationer ved standard vægtbaserede doser. Overholdelse vil blive understøttet gennem automatiske påmindelser og overvåget eksternt i realtid med Wisepill elektroniske overholdelsesovervågningsenheder. Deltagere i den eksperimentelle arm med tegn på dårlig klinisk respons ved slutningen af behandlingen, defineret som vedvarende symptomer i overensstemmelse med aktiv TB, manglende forbedring eller forværring af sygdom på røntgen af thorax eller sputumudstrygningspositivitet på to prøver, vil blive gen- behandlet med standard TB-terapi, ligesom dem med positiv Mtb-kultur indsamlet i uge 8 eller senere. Den primære analyse er en overlegen effektivitetssammenligning af tid til væskekulturkonvertering gennem 8 uger i den eksperimentelle (BCZD) arm versus standardterapiarmen. Deltagerne vil have udvidet opfølgning efter behandlingen for at evaluere klinisk effekt som et sekundært sammensat resultatmål 56 uger efter randomisering (48 uger efter afslutning af eksperimentel terapi, hvor de fleste tilbagefald forventes at forekomme). Det andet vigtige sekundære resultat er sikkerhed, målt som andelen med nye grad 3 eller højere bivirkninger; vi vil fokusere på QTcF-forlængelse som en uønsket hændelse af særlig interesse. Gennem et effektivt fase IIc-design vil PRESCIENT-studiet teste mikrobiologisk effektivitet, evaluere sikkerhed og påvise behandlingsfremkaldt resistens med det ultrakorte BCZD-regime. PRESCIENT vil give hurtig evidens for mikrobiologisk effekt samt nøgleinformation om sikkerhed og kliniske behandlingsresultater for at informere om gennemførligheden og løftet om et efterfølgende fase III behandlingsforkortende forsøg.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Fase 2
Kontakter og lokationer
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Informeret samtykke indhentet og underskrevet.
- Mand eller kvinde, i alderen ≥18 år.
- Pulmonal TB diagnosticeret af Xpert MTB/RIF, Xpert MTB/RIF Ultra, Line Probe Assay (LPA) eller mykobakteriel kultur.
- Sputum positivt for syrefaste baciller (mindst 1+ karakter på WHO-skalaen).
- Lunge-TB diagnosticeret uden kendt INH-resistens (af LPA eller Xpert MTB/XDR) og uden kendt RIF-resistens (af enten LPA eller Xpert). Bemærk, at fænotypisk DST for INH-resistens vil blive udført på screeningskulturer (ved hjælp af MGIT). Hvis baseline molekylære eller fænotypiske testresultater, der bliver tilgængelige efter tilmelding, påviser resistens over for INH eller RIF, vil deltageren blive en sen udelukkelse fra undersøgelsen.
- Nyligt diagnosticeret med TB og har en historie med at være ubehandlet i mindst 6 måneder efter helbredelse fra en tidligere episode af TB.
- For deltagere, der lever med HIV, CD4+-celletal ≥200 celler/mm3, opnået inden for 30 dage før studiestart. Tilmelding af deltagere, der lever med hiv, vil være begrænset til højst 20 % af den samlede undersøgelsespopulation.
- For deltagere, der lever med HIV, skal de i øjeblikket modtage eller planlægge at påbegynde ART ved eller før studieuge 8.
Laboratorieværdier ved undersøgelsesscreening:
- Alaninaminotransferase (ALT) ≤3x den øvre grænse for normal (ULN)
- Total bilirubin ≤2,5 x ULN
- Kreatinin ≤2 x ULN
- Kalium ≥3,5 mEq/L, ≤5,5 mEq/L
- Absolut neutrofiltal (ANC) ≥650/mm3
- Hæmoglobin ≥7,0 g/dL
- Blodpladeantal ≥50.000/mm3
- For kvinder med reproduktionspotentiale, negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 3 dage før indrejse og villighed til at bruge effektiv prævention i hele undersøgelsens varighed. Kvindelige deltagere, som ikke er af reproduktionspotentiale, skal have dokumentation for overgangsalder, hysterektomi eller bilateral oophorektomi eller bilateral tubal ligering. Acceptable former for prævention omfatter: kondomer, intrauterin enhed eller intrauterint system, cervikal hætte med sæddræbende middel, mellemgulv med sæddræbende middel.
Ekskluderingskriterier:
- Mere end 3 dages behandling rettet mod aktiv TB for den aktuelle TB-episode forud for studiestart.
- Aktuel ekstrapulmonal TB (f.eks. neurologisk, skelet, abdominal eller nodal), ikke inklusive pleural TB, efter stedets undersøgelsesleders mening.
- Gravid eller ammende.
- Vægt <30 kg.
- Manglende evne til at tage oral medicin.
- Aktuel eller planlagt brug af ethvert lægemiddel, der vides at forlænge QTc-intervallet alvorligt, inklusive, men ikke begrænset til: amiodaron, amitriptylin, chloroquin, chlorpromazin, cisaprid, disopyramid, erthyromycin, moxifloxacin, procainamid, quinidin eller sotalol.
- Aktuel eller planlagt brug af en eller flere af følgende HIV-medicin: HIV-proteasehæmmere, HIV-non-nukleosid revers transkriptasehæmmere, elvitegravir/cobicistat eller bictegravir.
- Nuværende eller tidligere brug af clofazimin, bedaquilin eller delamanid.
- QTcF >450 ms for mænd eller >470 ms for kvinder.
- Nuværende eller historie med kendt personligt eller familielangt QT-syndrom.
- Kendt allergi/følsomhed over for komponenter i undersøgelses-TB-lægemidler eller deres formulering.
Mikrobiologisk bekræftelse af lægemiddelfølsom TB er ikke altid tilgængelig på tidspunktet for tilmeldingen. Tilmeldte personer, som efterfølgende er fast besluttet på at opfylde et af følgende kriterier, vil blive klassificeret som sene eksklusioner, og undersøgelsesbehandling vil blive afbrudt. Disse deltagere vil blive overført til rutinemæssig behandling, men anmodet om at forblive i undersøgelsesopfølgning med henblik på sikkerhedsevalueringer.
A. Screening, baseline undersøgelse og Uge 1 besøg sputum kulturer mislykkes med at dyrke M. tuberculosis.
B. Resistens over for RIF eller INH detekteres fra baseline molekylære eller fænotypiske testresultater, der bliver tilgængelige efter tilmelding.
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomiseret
- Interventionel model: Parallel tildeling
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: Arm 1 BCZD
BDQ 200 mg for 12 weeks + PZA 1000 - 2000 mg (according to weight) for 12 weeks + CFZ 300 mg for 2 weeks, followed by 100 mg for 10 weeks + DLM 200 mg for 12 weeks, all given once daily.
|
Daily therapy for 12 weeks
Daily therapy for 12 weeks
Daily therapy for 12 weeks
Daily therapy for 12 weeks
Daily therapy for 8 weeks
|
|
Aktiv komparator: Arm 2 RHZE
RIF, INH, EMB and PZA for 8 weeks, followed by RIF and INH for 18 weeks; given daily in fixed dose combinations at standard weight-based doses.
|
Daily therapy for 12 weeks
Daily therapy for 8 weeks
Daily therapy for 26 weeks
Daily therapy for 26 weeks
Daily therapy for 8 weeks
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Median Time to Stable Liquid Culture Conversion by Week 8
Tidsramme: Measured through Week 8
|
Culture conversion is defined as the first of two negative sputum cultures, consecutive or not, without an intervening positive culture, and/or visits wherein the participant is unable to produce sputum and has no signs or symptoms of active tuberculosis (TB).
|
Measured through Week 8
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Cumulative Probability of Experiencing Any Grade 3 or Higher Adverse Event (AE)
Tidsramme: Measured at Week 60
|
AEs include any occurrence that is new in onset or aggravated at least one-grade from baseline. AE's are graded according to the Division of AIDS Table for Grading the Severity of Adult and Pediatric Adverse Events (DAIDS AE Grading Table), Corrected Version 2.1, July 2017. |
Measured at Week 60
|
|
Cumulative Probability of Having a Favorable Composite Outcome
Tidsramme: Measured at Week 60
|
Favorable composite outcome is defined as no failure, relapse, or non-accidental death.
|
Measured at Week 60
|
|
Proportion Who Prematurely Discontinue Treatment
Tidsramme: Measured at Week 12 in Arm 1 and Week 26 in Arm 2
|
Premature treatment discontinuation is defined as discontinuation other than due to violent death, natural disaster, or administrative censoring
|
Measured at Week 12 in Arm 1 and Week 26 in Arm 2
|
|
Median Time to Stable Liquid Culture Conversion by Week 12
Tidsramme: Measured through Week 12
|
Culture conversion is defined as the first of two negative sputum cultures, consecutive or not, without an intervening positive culture, and/or visits wherein the participant is unable to produce sputum and has no signs or symptoms of active TB
|
Measured through Week 12
|
|
Mean Change in Skin Coloration Since TB Treatment Started at Weeks 8, 12, 16, 26, 60, and 86
Tidsramme: Weeks 8, 12, 16, 26, 60, and 86
|
Participants rate any change in skin color since TB treatment started on subjective 10-point numeric rating scale where 0=none, 10=worst possible change in coloration.
|
Weeks 8, 12, 16, 26, 60, and 86
|
|
Mean Distress Related to Skin Coloration Since TB Treatment Started at Weeks 8, 12, 16, 26, 60, and 86
Tidsramme: Weeks 8, 12, 16, 26, 60, and 86
|
Participants rate distress from change in skin color since TB treatment started on subjective 10-point numeric rating scale where 0=none, 10=worst possible distress due to coloration.
|
Weeks 8, 12, 16, 26, 60, and 86
|
|
Mean Change in QTcF From Baseline to Week 1, 2, 4, 8, 12, and 16
Tidsramme: Baseline (screening visit) and weeks 1, 2, 4, 8, 12, and 16
|
The QTcF is derived from ECG readings, which the sites conducted in triplicate (three ECGs 5-10 minutes apart).
The mean of all measurements (up to 3) that are readable and available are used at each of baseline (screening visit), Week 1, Week 2, Week 4, Week 8, Week 12, and Week 16.
|
Baseline (screening visit) and weeks 1, 2, 4, 8, 12, and 16
|
|
Mean Change in QTcF From Baseline to End of Treatment
Tidsramme: Measured at Week 12 in Arm 1 and Week 26 in Arm 2
|
The QTcF is derived from ECG readings, which the sites conducted in triplicate (three ECGs 5-10 minutes apart).
The mean of all measurements (up to 3) that are readable and available are used at baseline (screening visit) and week 12 (Arm 1).
ECG was not required at week 26 per the protocol thus the week 26 data was not collected.
|
Measured at Week 12 in Arm 1 and Week 26 in Arm 2
|
|
Occurrence of Absolute QTcF >480 ms and ≤500 ms, and >500 ms
Tidsramme: Measured through Week 16
|
The QTcF is derived from ECG readings, which the sites conducted in triplicate (three ECGs 5-10 minutes apart).
The mean of all measurements (up to 3) that are readable and available are used through week 16 in Arm 1 and Arm 2
|
Measured through Week 16
|
|
Occurrence of QTcF Change From Baseline of >30 ms and ≤60 ms, and >60 ms
Tidsramme: Measured through Week 16
|
The QTcF is derived from ECG readings, which the sites conducted in triplicate (three ECGs 5-10 minutes apart).
The mean of all measurements (up to 3) that are readable and available are used at baseline (screening visit) and through week 16 in Arm 1 and Arm 2
|
Measured through Week 16
|
|
Cumulative Probability of Having One or More Serious Adverse Events (SAEs)
Tidsramme: Measured through Week 86
|
An SAE is defined as any untoward medical occurrence that results in death; is life-threatening; requires inpatient hospitalization or prolongation of existing hospitalization; results in persistent or significant disability/incapacity; is a congenital anomaly/birth defect; is an important medical event that may not be immediately life-threatening or result in death or hospitalization but based upon appropriate medical judgment may jeopardize the participant and may require intervention to prevent one of the outcomes listed in the definition above.
|
Measured through Week 86
|
|
Proportion With Culture Conversion in Liquid Media at Weeks 4, 8 and 12
Tidsramme: Measured at Weeks 4, 8, and 12
|
Proportion of participants who have achieved stable culture conversion, defined as two negative sputum cultures, consecutive or not, without an intervening positive culture and/or visits wherein the participant is unable to produce sputum and has no signs of active TB; occurring before or at the week 4, 8, or 12 visit, respectively.
|
Measured at Weeks 4, 8, and 12
|
|
Proportion With Culture Conversion in Solid Media at Weeks 4, 8 and 12
Tidsramme: Measured at Weeks 4, 8, and 12
|
Proportion of participants who have achieved stable culture conversion, defined as two negative sputum cultures, consecutive or not, without an intervening positive culture and/or visits wherein the participant is unable to produce sputum and has no signs of active TB; occurring before or at the week 4, 8, or 12 visit, respectively.
|
Measured at Weeks 4, 8, and 12
|
|
Cumulative Probability of TB Relapse (by M. Tuberculosis Genotyping)
Tidsramme: Measured from end of treatment (week 12 for Arm 1 and week 26 for Arm2) through Week 86
|
For participants who had successful culture conversion through the end of study treatment, TB relapse is defined as a recurrence of TB emanating from the same strain as the participant's originally diagnosed TB, which will be determined through whole genome sequencing.
|
Measured from end of treatment (week 12 for Arm 1 and week 26 for Arm2) through Week 86
|
|
Proportion of Treatment-emergent Genotypic and Phenotypic Resistance to BCZD
Tidsramme: Measured through Week 86
|
For participants in experimental group only.
Minimum Inhibitory Concentration (MIC) values will be evaluated against resistance-associated variants (RAVs) for paired baseline and failure isolates.
Frequencies and proportions with phenotypic and/or genotypic resistance to any drug will be reported.
|
Measured through Week 86
|
|
Median Time (Days) to Positivity in Liquid Culture
Tidsramme: Weeks 1, 2, 3, 4, 6, and 8
|
Time to positivity in liquid culture is defined as the days required for a sample to exhibit detectable microbial growth (positive result) in liquid media.
A shorter time to positivity indicates a higher concentration of viable microorganisms in the original sample.
Participants with a negative liquid culture result were imputed to have the 'best' time to positivity of 43 days (>42 days), and participants with contaminated culture results were excluded.
Sputum samples were collected at weeks 1, 2, 3, 4, 6, and 8 for culture in liquid media.
|
Weeks 1, 2, 3, 4, 6, and 8
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Samarbejdspartnere
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Serena Koenig, MD, MPH, Brigham and Women's Hospital
- Ledende efterforsker: Sean Wasserman, MBChB, PhD, University of Cape Town
Publikationer og nyttige links
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Primær færdiggørelse (Faktiske)
Studieafslutning (Anslået)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Faktiske)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
- Luftvejsinfektioner
- Infektioner
- Luftvejssygdomme
- Lungesygdomme
- Gram-positive bakterielle infektioner
- Bakterielle infektioner
- Bakterielle infektioner og mykoser
- Actinomycetales infektioner
- Mycobacterium infektioner
- Tuberkulose
- Tuberkulose, lunge
- Organiske kemikalier
- Pyridiner
- Heterocykliske forbindelser, 1-ring
- Heterocykliske forbindelser
- Heterocykliske forbindelser, smeltet ring
- Polycykliske forbindelser
- Aminer
- Heterocykliske forbindelser, 4 eller flere ringe
- Rifamycins
- Lactams, makrocyklisk
- Makrocykliske forbindelser
- Pyraziner
- Heterocykliske forbindelser, 3-ring
- Hydraziner
- Isonicotinsyrer
- Syrer, heterocykliske
- Ethylendiaminer
- Diaminer
- Polyaminer
- Fenaziner
- Clofazimin
- Rifampin
- Ethambutol
- Isoniazid
- Pyrazinamid
- Bedaquiline
- OPC-67683
Andre undersøgelses-id-numre
- 2022p003075
- U01AI170426 (U.S. NIH-bevilling/kontrakt)
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
IPD-planbeskrivelse
Hvor det er muligt, vil vi gøre rådata tilgængelige i publikationer (direkte eller via onlinebilag). Selvom det endelige datasæt vil blive fjernet for identifikatorer før frigivelse til deling, mener vi, at der fortsat er mulighed for deduktiv afsløring af emner med usædvanlige karakteristika. Vi vil derfor stille data og tilhørende dokumentation til rådighed for brugere under en kontrolleret adgangsproces/datadelingsaftale i overensstemmelse med gældende internationale standarder for at beskytte deltagernes fortrolighed.
Hvor det er relevant, vil datadokumentation og afidentificerede data blive deponeret til deling sammen med demografiske oplysninger i overensstemmelse med gældende love og regler. Dataindhold, format og organisation vil være i overensstemmelse med relevante data- og terminologistandarder.
IPD-deling Understøttende informationstype
- STUDY_PROTOCOL
- SAP
- ICF
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
produkt fremstillet i og eksporteret fra U.S.A.
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .