Corso ultra-breve Bedaquilina, Clofazimina, Pirazinamide e Delamanid rispetto alla terapia standard per la tubercolosi sensibile ai farmaci (PRESCIENT)
Uno studio di fase IIc, in aperto, randomizzato controllato di bedaquilina, clofazimina, pirazinamide e Delamanid rispetto alla terapia standard per la tubercolosi sensibile ai farmaci (PRESCIENT)
Lo studio PRESCIENT è uno studio di fase IIc, in aperto, randomizzato che metterà a confronto un regime di 8 settimane di bedaquilina (BDQ), clofazimina (CFZ), pirazinamide (PZA) e delamanid (DLM) con il trattamento standard per pazienti sensibili ai farmaci tubercolosi polmonare. I partecipanti idonei saranno randomizzati in un rapporto 1: 1 a BDQ, CFZ, PZA e DLM (BCZD) o terapia anti-TBC standard.
I partecipanti al braccio sperimentale con evidenza di scarsa risposta clinica alla fine della terapia saranno trattati nuovamente con la terapia standard per la tubercolosi. L'analisi primaria è un confronto di efficacia di superiorità del tempo di conversione della coltura liquida attraverso 8 settimane nel braccio sperimentale (BCZD) rispetto al braccio della terapia standard. L'altro risultato secondario chiave è la sicurezza.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Descrizione dettagliata
Lo studio PRESCIENT è uno studio di fase IIc, in aperto, randomizzato che metterà a confronto un regime di 8 settimane di bedaquilina (BDQ), clofazimina (CFZ), pirazinamide (PZA) e delamanid (DLM) con il trattamento standard per pazienti sensibili ai farmaci tubercolosi polmonare. I partecipanti idonei saranno randomizzati in un rapporto 1: 1 a BDQ, CFZ, PZA e DLM (BCZD) o terapia anti-TBC standard. La randomizzazione sarà stratificata per presenza di cavitazione polmonare e stato HIV.
I partecipanti saranno randomizzati a uno dei due bracci:
Braccio 1 (sperimentale): BDQ 200 mg per 8 settimane + PZA 1000 - 2000 mg (in base al peso) per 8 settimane + CFZ 300 mg per 2 settimane, seguito da 100 mg per 6 settimane + DLM 200 mg per 8 settimane, tutti somministrato una volta al giorno.
Braccio 2 (standard di cura): RIF, INH, EMB e PZA per 8 settimane, seguito da RIF e INH per 18 settimane.
I farmaci verranno somministrati giornalmente in combinazioni a dose fissa a dosi standard basate sul peso. L'adesione sarà supportata tramite promemoria automatici e monitorata da remoto in tempo reale con i dispositivi elettronici di monitoraggio dell'aderenza Wisepill. I partecipanti al braccio sperimentale con evidenza di scarsa risposta clinica alla fine della terapia, definita come sintomi persistenti coerenti con tubercolosi attiva, mancanza di miglioramento o peggioramento della malattia alla radiografia del torace o positività dello striscio dell'espettorato su due campioni, saranno ri- trattati con la terapia standard per la tubercolosi, così come quelli con coltura Mtb positiva raccolta alla settimana 8 o successiva. L'analisi primaria è un confronto di efficacia di superiorità del tempo di conversione della coltura liquida attraverso 8 settimane nel braccio sperimentale (BCZD) rispetto al braccio della terapia standard. I partecipanti avranno un follow-up post-trattamento esteso per valutare l'efficacia clinica come misura di esito composita secondaria a 56 settimane dopo la randomizzazione (48 settimane dopo il completamento della terapia sperimentale, quando si prevede che si verifichi la maggior parte delle ricadute). L'altro risultato secondario chiave è la sicurezza, misurata come proporzione con nuovi eventi avversi di Grado 3 o superiore; ci concentreremo sul prolungamento del QTcF come evento avverso di particolare interesse. Attraverso un efficiente disegno di Fase IIc, lo studio PRESCIENT testerà l'efficacia microbiologica, valuterà la sicurezza e rileverà la resistenza emergente dal trattamento con il regime BCZD ultra-corto. PRESSCIENT fornirà prove rapide dell'efficacia microbiologica, nonché informazioni chiave sulla sicurezza e sui risultati del trattamento clinico per informare la fattibilità e la promessa di un successivo studio di fase III per l'abbreviazione del trattamento.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 2
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Port-au-Prince, Haiti
- GHESKIO
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Cape Town, Sud Africa
- University of Cape Town
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Consenso informato ottenuto e firmato.
- Maschio o femmina, di età ≥18 anni.
- TBC polmonare diagnosticata mediante Xpert MTB/RIF, Xpert MTB/RIF Ultra, Line Probe Assay (LPA) o coltura micobatterica.
- Espettorato positivo per bacilli acidoresistenti (grado minimo 1+ sulla scala OMS).
- TBC polmonare diagnosticata senza resistenza nota a INH (mediante LPA o Xpert MTB/XDR) e senza resistenza nota a RIF (mediante LPA o Xpert). Si noti che il DST fenotipico per la resistenza agli INH verrà eseguito su colture di screening (utilizzando MGIT). Se i risultati dei test molecolari o fenotipici al basale che diventano disponibili dopo l'arruolamento rilevano resistenza a INH o RIF, il partecipante sarà escluso dallo studio.
- Di recente diagnosi di tubercolosi e con una storia di non trattamento da almeno 6 mesi dopo la cura di un precedente episodio di tubercolosi.
- Per i partecipanti che vivono con l'HIV, conta delle cellule CD4+ ≥200 cellule/mm3, ottenuta entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio. L'arruolamento dei partecipanti che vivono con l'HIV sarà limitato a non più del 20% della popolazione totale dello studio.
- Per i partecipanti che vivono con l'HIV, devono essere attualmente in trattamento o pianificare di iniziare l'ART durante o prima della settimana 8 di studio.
Valori di laboratorio allo screening dello studio:
- Alanina aminotransferasi (ALT) ≤3 volte il limite superiore della norma (ULN)
- Bilirubina totale ≤2,5 x ULN
- Creatinina ≤2 x ULN
- Potassio ≥3,5 mEq/L, ≤5,5 mEq/L
- Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥650/mm3
- Emoglobina ≥7,0 g/dL
- Conta piastrinica ≥50.000/mm3
- Per le donne con potenziale riproduttivo, test di gravidanza su siero o urina negativo entro 3 giorni prima dell'ingresso e disponibilità a utilizzare una contraccezione efficace per la durata dello studio. Le partecipanti di sesso femminile che non hanno potenziale riproduttivo devono avere documentazione di menopausa, isterectomia o ovariectomia bilaterale o legatura delle tube bilaterale. Le forme accettabili di contraccezione includono: preservativi, dispositivo intrauterino o sistema intrauterino, cappuccio cervicale con spermicida, diaframma con spermicida.
Criteri di esclusione:
- Più di 3 giorni di trattamento diretto contro la tubercolosi attiva per l'attuale episodio di tubercolosi prima dell'ingresso nello studio.
- TBC extrapolmonare in corso (ad es. neurologico, scheletrico, addominale o linfonodale), esclusa la tubercolosi pleurica, a parere del ricercatore del sito.
- Incinta o allattamento.
- Peso <30 kg.
- Incapacità di assumere farmaci per via orale.
- Uso attuale o pianificato di qualsiasi farmaco noto per prolungare gravemente l'intervallo QTc, inclusi, ma non limitati a: amiodarone, amitriptilina, clorochina, clorpromazina, cisapride, disopiramide, ertiromicina, moxifloxacina, procainamide, chinidina o sotalolo.
- Uso attuale o pianificato di uno o più dei seguenti farmaci per l'HIV: inibitori della proteasi dell'HIV, inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa dell'HIV, elvitegravir/cobicistat o bictegravir.
- Uso attuale o passato di clofazimina, bedaquilina o delamanid.
- QTcF >450 ms per gli uomini o >470 ms per le donne.
- Attuale o storia di sindrome del QT lungo personale o familiare nota.
- Allergia/sensibilità nota ai componenti dei farmaci per la tubercolosi in studio o alla loro formulazione.
La conferma microbiologica della tubercolosi sensibile ai farmaci non è sempre disponibile al momento dell'arruolamento. Le persone iscritte che saranno successivamente determinate a soddisfare uno dei seguenti criteri saranno classificate come esclusioni tardive e il trattamento in studio verrà interrotto. Questi partecipanti passeranno alle cure di routine, ma verrà richiesto di rimanere nel follow-up dello studio per le valutazioni sulla sicurezza.
A. Lo screening, lo studio di base e le colture dell'espettorato visitate alla settimana 1 non riescono a far crescere M. tuberculosis.
B. La resistenza a RIF o INH viene rilevata dai risultati dei test molecolari o fenotipici al basale che diventano disponibili dopo l'arruolamento.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Comparatore attivo: Trattamento standard della tubercolosi
Rifampicina, isoniazide, etambutolo e pirazinamide per 8 settimane, seguite da rifampicina e isoniazide per 18 settimane; somministrati giornalmente in combinazioni a dose fissa a dosi standard basate sul peso.
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Terapia giornaliera per 8 settimane
Terapia giornaliera per 26 settimane
Terapia giornaliera per 26 settimane
Terapia giornaliera per 8 settimane
Terapia quotidiana per 12 settimane
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Sperimentale: BCZD
Bedaquilina 200 mg per 12 settimane + pirazinamide 1.000 - 2.000 mg (in base al peso) per 12 settimane + clofazimina 300 mg per 2 settimane, seguita da 100 mg per 10 settimane + delamanid 200 mg per 12 settimane, tutti somministrati una volta al giorno.
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Terapia giornaliera per 8 settimane
Terapia quotidiana per 12 settimane
Terapia quotidiana per 12 settimane
Terapia quotidiana per 12 settimane
Terapia quotidiana per 12 settimane
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Tempo per la conversione della cultura liquida stabile
Lasso di tempo: Misurato attraverso la settimana 8
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Definito come il primo di due colture di espettorato negativo, consecutive o meno, senza una cultura positiva intervenuta e/o visite in cui il partecipante non è in grado di produrre espettorato e non ha segni o sintomi di tubercolosi attiva.
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Misurato attraverso la settimana 8
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Proporzione con esito composito favorevole
Lasso di tempo: Misurato alla settimana 60
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Definita come assenza di fallimento, ricaduta o morte non accidentale
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Misurato alla settimana 60
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Proporzione di coloro che interrompono prematuramente il trattamento
Lasso di tempo: Misurato alla settimana 12 nel gruppo sperimentale e alla settimana 26 nel gruppo standard
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Definita come interruzione diversa da quella dovuta a morte violenta, disastro naturale o censura amministrativa
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Misurato alla settimana 12 nel gruppo sperimentale e alla settimana 26 nel gruppo standard
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Variazione media del QTcF dal basale alla fine del trattamento
Lasso di tempo: Misurato alla settimana 12 nel braccio 1 e alla settimana 26 nel braccio 2
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Il QTcF deriva dalle letture dell'ECG, che i siti conducono in triplice copia (tre ECG a distanza di 5-10 minuti l'uno dall'altro).
Verrà utilizzata la media di tutte le misurazioni (fino a 3) leggibili e disponibili al basale (visita di screening), alla settimana 12 (Braccio 1) e alla settimana 26 (Braccio 2).
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Misurato alla settimana 12 nel braccio 1 e alla settimana 26 nel braccio 2
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Tempo (giorni) alla positività nella coltura liquida (MGIT) dopo l'inizio del trattamento nei bracci dello studio
Lasso di tempo: Misurato durante la settimana 8
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Tempi mediani (Q1, Q3) alla positività nella coltura liquida in ciascun momento (settimane 1, 2, 3, 4, 6 e 8) nel braccio 1 e nel braccio 2.
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Misurato durante la settimana 8
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Tempo per la conversione stabile della coltura liquida
Lasso di tempo: Misurato fino alla settimana 12
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Definita come la prima di due colture di espettorato negative, consecutive o meno, senza una coltura positiva intermedia, e/o visite in cui il partecipante non è in grado di produrre espettorato e non presenta segni o sintomi di tubercolosi attiva
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Misurato fino alla settimana 12
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Proporzione che ha subito eventi avversi di grado 3 o superiore
Lasso di tempo: Misurato alla settimana 60
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Gli eventi avversi includono qualsiasi evento di nuova insorgenza o aggravato di almeno un grado rispetto al basale. Gli eventi avversi saranno classificati in base alla tabella della divisione dell'AIDS per la classificazione della gravità degli eventi avversi negli adulti e nei bambini (DAIDS AE Grading Table), versione corretta 2.1, luglio 2017. |
Misurato alla settimana 60
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Cambiamento della colorazione della pelle alle settimane 8, 12, 16, 26, 60 e 86
Lasso di tempo: Misurato attraverso la settimana 86
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Cambiamento medio nella scala di valutazione numerica soggettiva a 10 punti dove 0 = nessuno, 10 = peggior cambiamento possibile nella colorazione
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Misurato attraverso la settimana 86
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Distress correlato alla colorazione della pelle alle settimane 8, 12, 16, 26, 60 e 86
Lasso di tempo: Misurato attraverso la settimana 86
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Medio disagio soggettivo correlato alla colorazione della pelle su scala di valutazione a 10 punti dove 0 = non, 10-worst possibile disagio a causa della colorazione
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Misurato attraverso la settimana 86
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Presenza di QTCF assoluto ≥480 ms e <500 ms e ≥500 ms
Lasso di tempo: Misurato durante la settimana 16
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Il QTCF deriva da letture ECG, che i siti conducono in triplicato (tre ECG a 5-10 minuti di distanza).
La media di tutte le misurazioni (fino a 3) che sono leggibili e disponibili verranno utilizzate alla settimana 16 in braccio 1 e braccio 2
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Misurato durante la settimana 16
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Peso della variazione di QTCF dal basale di ≥30 ms e <60 ms e ≥60 ms
Lasso di tempo: Misurato durante la settimana 16
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Il QTCF deriva da letture ECG, che i siti conducono in triplicato (tre ECG a 5-10 minuti di distanza).
La media di tutte le misurazioni (fino a 3) che sono leggibili e disponibili verranno utilizzate alla settimana 16 in braccio 1 e braccio 2
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Misurato durante la settimana 16
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Proporzione di partecipanti con uno o più eventi avversi gravi (SAES)
Lasso di tempo: Settimana 86
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Eventi avversi gravi segnalati in qualsiasi momento durante la partecipazione al processo
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Settimana 86
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Proporzione con la conversione della coltura in media liquidi e solidi (separatamente) alle settimane 4, 8 e 12 dopo la randomizzazione
Lasso di tempo: Misurato alle settimane 4, 8 e 12
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Proporzione di partecipanti che hanno raggiunto una conversione di cultura stabile, definita come due colture di espettorato negativo, consecutive o meno, senza una cultura positiva interveniente e/o visite in cui il partecipante non è in grado di produrre espettorato e non ha segni di tubercolosi attiva; si verificano prima o nella settimana 4, 8 o 12 visite, rispettivamente.
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Misurato alle settimane 4, 8 e 12
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Proporzione con la ricaduta della tubercolosi (mediante genotipizzazione M. tuberculosis) dalla fine del trattamento a 86 settimane
Lasso di tempo: Misurato attraverso la settimana 86
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Per i partecipanti che hanno avuto una conversione di cultura di successo attraverso la fine del trattamento dello studio, la recidiva della tubercolosi è definita come una ricorrenza di TB che emana dallo stesso ceppo della tubercolosi originariamente diagnosticata del partecipante, che sarà determinata attraverso l'intero sequenziamento del genoma.
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Misurato attraverso la settimana 86
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Proporzione della resistenza genotipica e fenotipica emergente del trattamento al BCZD
Lasso di tempo: Misurato attraverso la settimana 86
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Solo per i partecipanti al gruppo sperimentale.
I valori MIC saranno valutati rispetto alle varianti associate alla resistenza per isolati di base e fallimento di base.
Saranno riportate frequenze e proporzioni con resistenza fenotipica e/o genotipica a qualsiasi farmaco.
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Misurato attraverso la settimana 86
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Cambiamento medio in QTCF dalla linea di base alla settimana 1, 2, 4, 8, 12 e 16
Lasso di tempo: Misurato durante la settimana 16
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Il QTCF deriva da letture ECG, che i siti conducono in triplicato (tre ECG a 5-10 minuti di distanza).
La media di tutte le misurazioni (fino a 3) che sono leggibili e disponibili verranno utilizzate in ciascuna di base (visita di screening), settimana 2, settimana 8, settimana 12 e settimana 16.
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Misurato durante la settimana 16
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Serena Koenig, MD, MPH, Brigham and Women's Hospital
- Investigatore principale: Sean Wasserman, MBChB, PhD, University of Cape Town
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Stimato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Infezioni delle vie respiratorie
- Infezioni
- Malattie delle vie respiratorie
- Malattie polmonari
- Infezioni batteriche Gram-positive
- Infezioni batteriche
- Infezioni batteriche e micosi
- Infezioni da actinomiceti
- Infezioni da micobatteri
- Tubercolosi
- Tubercolosi, Polmonare
- Prodotti chimici organici
- Piridine
- Composti eterociclici, 1-anello
- Composti eterociclici
- Composti eterociclici, anello fuso
- Composti policiclici
- Ammine
- Composti eterociclici, 4 o più anelli
- Rifamycine
- Lactams, macrociclici
- Composti macrociclici
- Pirazine
- Composti eterociclici, 3 anelli
- Idrazine
- Acidi isonitinici
- Acidi, eterociclici
- Etilendiamina
- Diamine
- Poliammine
- Fenazine
- Clofazimina
- Rifampicina
- Etambutolo
- Isoniazide
- Pirazinamide
- bedaquilina
- OPC-67683
Altri numeri di identificazione dello studio
- 2022p003075
- U01AI170426 (Sovvenzione/contratto NIH degli Stati Uniti)
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?
Descrizione del piano IPD
Ove possibile, renderemo disponibili i dati grezzi nelle pubblicazioni (direttamente o tramite appendici online). Sebbene il set di dati finale verrà privato degli identificatori prima del rilascio per la condivisione, riteniamo che rimanga la possibilità di divulgazione deduttiva di soggetti con caratteristiche insolite. Metteremo quindi a disposizione degli utenti i dati e la relativa documentazione secondo un processo di accesso controllato/accordo di condivisione dei dati, nel rispetto degli standard internazionali vigenti a tutela della riservatezza dei partecipanti.
Ove applicabile, la documentazione dei dati e i dati anonimi saranno depositati per la condivisione insieme ai dati demografici in conformità con le leggi e i regolamenti applicabili. Il contenuto, il formato e l'organizzazione dei dati saranno conformi agli standard relativi ai dati e alla terminologia.
Tipo di informazioni di supporto alla condivisione IPD
- STUDIO_PROTOCOLLO
- LINFA
- ICF
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti
Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .
Prove cliniche su HIV
-
Federal University of São PauloGilead SciencesCompletato
-
University of MinnesotaRitiratoInfezioni da HIV | HIV/AIDS | HIV | AIDS | Problema di Aids/Hiv | AIDS e infezioniStati Uniti
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National Institute of Allergy and Infectious Diseases...Duke University; Department of Health and Human Services (HHS)Non ancora reclutamento
-
Jecho Biopharmaceuticals Co., Ltd.Non ancora reclutamento
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Boston UniversityBill and Melinda Gates Foundation; HE2RO, University of the WitwatersrandReclutamento
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National Institute of Allergy and Infectious Diseases...National Institutes of Health (NIH); Department of Health and Human ServicesReclutamento
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University of California, Los AngelesNational Institute of Mental Health (NIMH); Partners in Hope, Inc.Reclutamento
-
Kelley-Ross & Associates, Inc.Gilead SciencesAttivo, non reclutante
-
Center for Innovative Public Health ResearchNational Institute of Mental Health (NIMH); Makerere University; Internet Solutions...Non ancora reclutamento