Corso ultra-breve Bedaquilina, Clofazimina, Pirazinamide e Delamanid rispetto alla terapia standard per la tubercolosi sensibile ai farmaci (PRESCIENT)
Uno studio di fase IIc, in aperto, randomizzato controllato di bedaquilina, clofazimina, pirazinamide e Delamanid rispetto alla terapia standard per la tubercolosi sensibile ai farmaci (PRESCIENT)
Lo studio PRESCIENT è uno studio di fase IIc, in aperto, randomizzato che metterà a confronto un regime di 8 settimane di bedaquilina (BDQ), clofazimina (CFZ), pirazinamide (PZA) e delamanid (DLM) con il trattamento standard per pazienti sensibili ai farmaci tubercolosi polmonare. I partecipanti idonei saranno randomizzati in un rapporto 1: 1 a BDQ, CFZ, PZA e DLM (BCZD) o terapia anti-TBC standard.
I partecipanti al braccio sperimentale con evidenza di scarsa risposta clinica alla fine della terapia saranno trattati nuovamente con la terapia standard per la tubercolosi. L'analisi primaria è un confronto di efficacia di superiorità del tempo di conversione della coltura liquida attraverso 8 settimane nel braccio sperimentale (BCZD) rispetto al braccio della terapia standard. L'altro risultato secondario chiave è la sicurezza.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Descrizione dettagliata
Lo studio PRESCIENT è uno studio di fase IIc, in aperto, randomizzato che metterà a confronto un regime di 8 settimane di bedaquilina (BDQ), clofazimina (CFZ), pirazinamide (PZA) e delamanid (DLM) con il trattamento standard per pazienti sensibili ai farmaci tubercolosi polmonare. I partecipanti idonei saranno randomizzati in un rapporto 1: 1 a BDQ, CFZ, PZA e DLM (BCZD) o terapia anti-TBC standard. La randomizzazione sarà stratificata per presenza di cavitazione polmonare e stato HIV.
I partecipanti saranno randomizzati a uno dei due bracci:
Braccio 1 (sperimentale): BDQ 200 mg per 8 settimane + PZA 1000 - 2000 mg (in base al peso) per 8 settimane + CFZ 300 mg per 2 settimane, seguito da 100 mg per 6 settimane + DLM 200 mg per 8 settimane, tutti somministrato una volta al giorno.
Braccio 2 (standard di cura): RIF, INH, EMB e PZA per 8 settimane, seguito da RIF e INH per 18 settimane.
I farmaci verranno somministrati giornalmente in combinazioni a dose fissa a dosi standard basate sul peso. L'adesione sarà supportata tramite promemoria automatici e monitorata da remoto in tempo reale con i dispositivi elettronici di monitoraggio dell'aderenza Wisepill. I partecipanti al braccio sperimentale con evidenza di scarsa risposta clinica alla fine della terapia, definita come sintomi persistenti coerenti con tubercolosi attiva, mancanza di miglioramento o peggioramento della malattia alla radiografia del torace o positività dello striscio dell'espettorato su due campioni, saranno ri- trattati con la terapia standard per la tubercolosi, così come quelli con coltura Mtb positiva raccolta alla settimana 8 o successiva. L'analisi primaria è un confronto di efficacia di superiorità del tempo di conversione della coltura liquida attraverso 8 settimane nel braccio sperimentale (BCZD) rispetto al braccio della terapia standard. I partecipanti avranno un follow-up post-trattamento esteso per valutare l'efficacia clinica come misura di esito composita secondaria a 56 settimane dopo la randomizzazione (48 settimane dopo il completamento della terapia sperimentale, quando si prevede che si verifichi la maggior parte delle ricadute). L'altro risultato secondario chiave è la sicurezza, misurata come proporzione con nuovi eventi avversi di Grado 3 o superiore; ci concentreremo sul prolungamento del QTcF come evento avverso di particolare interesse. Attraverso un efficiente disegno di Fase IIc, lo studio PRESCIENT testerà l'efficacia microbiologica, valuterà la sicurezza e rileverà la resistenza emergente dal trattamento con il regime BCZD ultra-corto. PRESSCIENT fornirà prove rapide dell'efficacia microbiologica, nonché informazioni chiave sulla sicurezza e sui risultati del trattamento clinico per informare la fattibilità e la promessa di un successivo studio di fase III per l'abbreviazione del trattamento.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 2
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
-
-
-
Port-au-Prince, Haiti
- GHESKIO
-
-
-
-
-
Cape Town, Sud Africa
- University of Cape Town
-
-
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Consenso informato ottenuto e firmato.
- Maschio o femmina, di età ≥18 anni.
- TBC polmonare diagnosticata mediante Xpert MTB/RIF, Xpert MTB/RIF Ultra, Line Probe Assay (LPA) o coltura micobatterica.
- Espettorato positivo per bacilli acidoresistenti (grado minimo 1+ sulla scala OMS).
- TBC polmonare diagnosticata senza resistenza nota a INH (mediante LPA o Xpert MTB/XDR) e senza resistenza nota a RIF (mediante LPA o Xpert). Si noti che il DST fenotipico per la resistenza agli INH verrà eseguito su colture di screening (utilizzando MGIT). Se i risultati dei test molecolari o fenotipici al basale che diventano disponibili dopo l'arruolamento rilevano resistenza a INH o RIF, il partecipante sarà escluso dallo studio.
- Di recente diagnosi di tubercolosi e con una storia di non trattamento da almeno 6 mesi dopo la cura di un precedente episodio di tubercolosi.
- Per i partecipanti che vivono con l'HIV, conta delle cellule CD4+ ≥200 cellule/mm3, ottenuta entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio. L'arruolamento dei partecipanti che vivono con l'HIV sarà limitato a non più del 20% della popolazione totale dello studio.
- Per i partecipanti che vivono con l'HIV, devono essere attualmente in trattamento o pianificare di iniziare l'ART durante o prima della settimana 8 di studio.
Valori di laboratorio allo screening dello studio:
- Alanina aminotransferasi (ALT) ≤3 volte il limite superiore della norma (ULN)
- Bilirubina totale ≤2,5 x ULN
- Creatinina ≤2 x ULN
- Potassio ≥3,5 mEq/L, ≤5,5 mEq/L
- Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥650/mm3
- Emoglobina ≥7,0 g/dL
- Conta piastrinica ≥50.000/mm3
- Per le donne con potenziale riproduttivo, test di gravidanza su siero o urina negativo entro 3 giorni prima dell'ingresso e disponibilità a utilizzare una contraccezione efficace per la durata dello studio. Le partecipanti di sesso femminile che non hanno potenziale riproduttivo devono avere documentazione di menopausa, isterectomia o ovariectomia bilaterale o legatura delle tube bilaterale. Le forme accettabili di contraccezione includono: preservativi, dispositivo intrauterino o sistema intrauterino, cappuccio cervicale con spermicida, diaframma con spermicida.
Criteri di esclusione:
- Più di 3 giorni di trattamento diretto contro la tubercolosi attiva per l'attuale episodio di tubercolosi prima dell'ingresso nello studio.
- TBC extrapolmonare in corso (ad es. neurologico, scheletrico, addominale o linfonodale), esclusa la tubercolosi pleurica, a parere del ricercatore del sito.
- Incinta o allattamento.
- Peso <30 kg.
- Incapacità di assumere farmaci per via orale.
- Uso attuale o pianificato di qualsiasi farmaco noto per prolungare gravemente l'intervallo QTc, inclusi, ma non limitati a: amiodarone, amitriptilina, clorochina, clorpromazina, cisapride, disopiramide, ertiromicina, moxifloxacina, procainamide, chinidina o sotalolo.
- Uso attuale o pianificato di uno o più dei seguenti farmaci per l'HIV: inibitori della proteasi dell'HIV, inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa dell'HIV, elvitegravir/cobicistat o bictegravir.
- Uso attuale o passato di clofazimina, bedaquilina o delamanid.
- QTcF >450 ms per gli uomini o >470 ms per le donne.
- Attuale o storia di sindrome del QT lungo personale o familiare nota.
- Allergia/sensibilità nota ai componenti dei farmaci per la tubercolosi in studio o alla loro formulazione.
La conferma microbiologica della tubercolosi sensibile ai farmaci non è sempre disponibile al momento dell'arruolamento. Le persone iscritte che saranno successivamente determinate a soddisfare uno dei seguenti criteri saranno classificate come esclusioni tardive e il trattamento in studio verrà interrotto. Questi partecipanti passeranno alle cure di routine, ma verrà richiesto di rimanere nel follow-up dello studio per le valutazioni sulla sicurezza.
A. Lo screening, lo studio di base e le colture dell'espettorato visitate alla settimana 1 non riescono a far crescere M. tuberculosis.
B. La resistenza a RIF o INH viene rilevata dai risultati dei test molecolari o fenotipici al basale che diventano disponibili dopo l'arruolamento.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
|---|---|
|
Sperimentale: Arm 1 BCZD
BDQ 200 mg for 12 weeks + PZA 1000 - 2000 mg (according to weight) for 12 weeks + CFZ 300 mg for 2 weeks, followed by 100 mg for 10 weeks + DLM 200 mg for 12 weeks, all given once daily.
|
Daily therapy for 12 weeks
Daily therapy for 12 weeks
Daily therapy for 12 weeks
Daily therapy for 12 weeks
Daily therapy for 8 weeks
|
|
Comparatore attivo: Arm 2 RHZE
RIF, INH, EMB and PZA for 8 weeks, followed by RIF and INH for 18 weeks; given daily in fixed dose combinations at standard weight-based doses.
|
Daily therapy for 12 weeks
Daily therapy for 8 weeks
Daily therapy for 26 weeks
Daily therapy for 26 weeks
Daily therapy for 8 weeks
|
Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
|
Median Time to Stable Liquid Culture Conversion by Week 8
Lasso di tempo: Measured through Week 8
|
Culture conversion is defined as the first of two negative sputum cultures, consecutive or not, without an intervening positive culture, and/or visits wherein the participant is unable to produce sputum and has no signs or symptoms of active tuberculosis (TB).
|
Measured through Week 8
|
Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
|
Cumulative Probability of Experiencing Any Grade 3 or Higher Adverse Event (AE)
Lasso di tempo: Measured at Week 60
|
AEs include any occurrence that is new in onset or aggravated at least one-grade from baseline. AE's are graded according to the Division of AIDS Table for Grading the Severity of Adult and Pediatric Adverse Events (DAIDS AE Grading Table), Corrected Version 2.1, July 2017. |
Measured at Week 60
|
|
Cumulative Probability of Having a Favorable Composite Outcome
Lasso di tempo: Measured at Week 60
|
Favorable composite outcome is defined as no failure, relapse, or non-accidental death.
|
Measured at Week 60
|
|
Proportion Who Prematurely Discontinue Treatment
Lasso di tempo: Measured at Week 12 in Arm 1 and Week 26 in Arm 2
|
Premature treatment discontinuation is defined as discontinuation other than due to violent death, natural disaster, or administrative censoring
|
Measured at Week 12 in Arm 1 and Week 26 in Arm 2
|
|
Median Time to Stable Liquid Culture Conversion by Week 12
Lasso di tempo: Measured through Week 12
|
Culture conversion is defined as the first of two negative sputum cultures, consecutive or not, without an intervening positive culture, and/or visits wherein the participant is unable to produce sputum and has no signs or symptoms of active TB
|
Measured through Week 12
|
|
Mean Change in Skin Coloration Since TB Treatment Started at Weeks 8, 12, 16, 26, 60, and 86
Lasso di tempo: Weeks 8, 12, 16, 26, 60, and 86
|
Participants rate any change in skin color since TB treatment started on subjective 10-point numeric rating scale where 0=none, 10=worst possible change in coloration.
|
Weeks 8, 12, 16, 26, 60, and 86
|
|
Mean Distress Related to Skin Coloration Since TB Treatment Started at Weeks 8, 12, 16, 26, 60, and 86
Lasso di tempo: Weeks 8, 12, 16, 26, 60, and 86
|
Participants rate distress from change in skin color since TB treatment started on subjective 10-point numeric rating scale where 0=none, 10=worst possible distress due to coloration.
|
Weeks 8, 12, 16, 26, 60, and 86
|
|
Mean Change in QTcF From Baseline to Week 1, 2, 4, 8, 12, and 16
Lasso di tempo: Baseline (screening visit) and weeks 1, 2, 4, 8, 12, and 16
|
The QTcF is derived from ECG readings, which the sites conducted in triplicate (three ECGs 5-10 minutes apart).
The mean of all measurements (up to 3) that are readable and available are used at each of baseline (screening visit), Week 1, Week 2, Week 4, Week 8, Week 12, and Week 16.
|
Baseline (screening visit) and weeks 1, 2, 4, 8, 12, and 16
|
|
Mean Change in QTcF From Baseline to End of Treatment
Lasso di tempo: Measured at Week 12 in Arm 1 and Week 26 in Arm 2
|
The QTcF is derived from ECG readings, which the sites conducted in triplicate (three ECGs 5-10 minutes apart).
The mean of all measurements (up to 3) that are readable and available are used at baseline (screening visit) and week 12 (Arm 1).
ECG was not required at week 26 per the protocol thus the week 26 data was not collected.
|
Measured at Week 12 in Arm 1 and Week 26 in Arm 2
|
|
Occurrence of Absolute QTcF >480 ms and ≤500 ms, and >500 ms
Lasso di tempo: Measured through Week 16
|
The QTcF is derived from ECG readings, which the sites conducted in triplicate (three ECGs 5-10 minutes apart).
The mean of all measurements (up to 3) that are readable and available are used through week 16 in Arm 1 and Arm 2
|
Measured through Week 16
|
|
Occurrence of QTcF Change From Baseline of >30 ms and ≤60 ms, and >60 ms
Lasso di tempo: Measured through Week 16
|
The QTcF is derived from ECG readings, which the sites conducted in triplicate (three ECGs 5-10 minutes apart).
The mean of all measurements (up to 3) that are readable and available are used at baseline (screening visit) and through week 16 in Arm 1 and Arm 2
|
Measured through Week 16
|
|
Cumulative Probability of Having One or More Serious Adverse Events (SAEs)
Lasso di tempo: Measured through Week 86
|
An SAE is defined as any untoward medical occurrence that results in death; is life-threatening; requires inpatient hospitalization or prolongation of existing hospitalization; results in persistent or significant disability/incapacity; is a congenital anomaly/birth defect; is an important medical event that may not be immediately life-threatening or result in death or hospitalization but based upon appropriate medical judgment may jeopardize the participant and may require intervention to prevent one of the outcomes listed in the definition above.
|
Measured through Week 86
|
|
Proportion With Culture Conversion in Liquid Media at Weeks 4, 8 and 12
Lasso di tempo: Measured at Weeks 4, 8, and 12
|
Proportion of participants who have achieved stable culture conversion, defined as two negative sputum cultures, consecutive or not, without an intervening positive culture and/or visits wherein the participant is unable to produce sputum and has no signs of active TB; occurring before or at the week 4, 8, or 12 visit, respectively.
|
Measured at Weeks 4, 8, and 12
|
|
Proportion With Culture Conversion in Solid Media at Weeks 4, 8 and 12
Lasso di tempo: Measured at Weeks 4, 8, and 12
|
Proportion of participants who have achieved stable culture conversion, defined as two negative sputum cultures, consecutive or not, without an intervening positive culture and/or visits wherein the participant is unable to produce sputum and has no signs of active TB; occurring before or at the week 4, 8, or 12 visit, respectively.
|
Measured at Weeks 4, 8, and 12
|
|
Cumulative Probability of TB Relapse (by M. Tuberculosis Genotyping)
Lasso di tempo: Measured from end of treatment (week 12 for Arm 1 and week 26 for Arm2) through Week 86
|
For participants who had successful culture conversion through the end of study treatment, TB relapse is defined as a recurrence of TB emanating from the same strain as the participant's originally diagnosed TB, which will be determined through whole genome sequencing.
|
Measured from end of treatment (week 12 for Arm 1 and week 26 for Arm2) through Week 86
|
|
Proportion of Treatment-emergent Genotypic and Phenotypic Resistance to BCZD
Lasso di tempo: Measured through Week 86
|
For participants in experimental group only.
Minimum Inhibitory Concentration (MIC) values will be evaluated against resistance-associated variants (RAVs) for paired baseline and failure isolates.
Frequencies and proportions with phenotypic and/or genotypic resistance to any drug will be reported.
|
Measured through Week 86
|
|
Median Time (Days) to Positivity in Liquid Culture
Lasso di tempo: Weeks 1, 2, 3, 4, 6, and 8
|
Time to positivity in liquid culture is defined as the days required for a sample to exhibit detectable microbial growth (positive result) in liquid media.
A shorter time to positivity indicates a higher concentration of viable microorganisms in the original sample.
Participants with a negative liquid culture result were imputed to have the 'best' time to positivity of 43 days (>42 days), and participants with contaminated culture results were excluded.
Sputum samples were collected at weeks 1, 2, 3, 4, 6, and 8 for culture in liquid media.
|
Weeks 1, 2, 3, 4, 6, and 8
|
Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Serena Koenig, MD, MPH, Brigham and Women's Hospital
- Investigatore principale: Sean Wasserman, MBChB, PhD, University of Cape Town
Pubblicazioni e link utili
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Stimato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Infezioni delle vie respiratorie
- Infezioni
- Malattie delle vie respiratorie
- Malattie polmonari
- Infezioni batteriche Gram-positive
- Infezioni batteriche
- Infezioni batteriche e micosi
- Infezioni da actinomiceti
- Infezioni da micobatteri
- Tubercolosi
- Tubercolosi, Polmonare
- Prodotti chimici organici
- Piridine
- Composti eterociclici, 1-anello
- Composti eterociclici
- Composti eterociclici, anello fuso
- Composti policiclici
- Ammine
- Composti eterociclici, 4 o più anelli
- Rifamycine
- Lactams, macrociclici
- Composti macrociclici
- Pirazine
- Composti eterociclici, 3 anelli
- Idrazine
- Acidi isonitinici
- Acidi, eterociclici
- Etilendiamina
- Diamine
- Poliammine
- Fenazine
- Clofazimina
- Rifampicina
- Etambutolo
- Isoniazide
- Pirazinamide
- bedaquilina
- OPC-67683
Altri numeri di identificazione dello studio
- 2022p003075
- U01AI170426 (Sovvenzione/contratto NIH degli Stati Uniti)
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?
Descrizione del piano IPD
Ove possibile, renderemo disponibili i dati grezzi nelle pubblicazioni (direttamente o tramite appendici online). Sebbene il set di dati finale verrà privato degli identificatori prima del rilascio per la condivisione, riteniamo che rimanga la possibilità di divulgazione deduttiva di soggetti con caratteristiche insolite. Metteremo quindi a disposizione degli utenti i dati e la relativa documentazione secondo un processo di accesso controllato/accordo di condivisione dei dati, nel rispetto degli standard internazionali vigenti a tutela della riservatezza dei partecipanti.
Ove applicabile, la documentazione dei dati e i dati anonimi saranno depositati per la condivisione insieme ai dati demografici in conformità con le leggi e i regolamenti applicabili. Il contenuto, il formato e l'organizzazione dei dati saranno conformi agli standard relativi ai dati e alla terminologia.
Tipo di informazioni di supporto alla condivisione IPD
- STUDIO_PROTOCOLLO
- LINFA
- ICF
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti
Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .