Curso ultracorto de bedaquilina, clofazimina, pirazinamida y delamanida versus terapia estándar para la TB sensible a fármacos (PRESCIENT)
Un ensayo controlado aleatorizado, abierto, de fase IIc de tratamiento ultracorto de bedaquilina, clofazimina, pirazinamida y delamanida frente al tratamiento estándar para la tuberculosis sensible a fármacos (PRESCIENT)
El ensayo PRESCIENT es un ensayo aleatorizado, abierto y de fase IIc que comparará un régimen de 8 semanas de bedaquilina (BDQ), clofazimina (CFZ), pirazinamida (PZA) y delamanid (DLM) con el tratamiento estándar para pacientes sensibles a los medicamentos. tuberculosis pulmonar. Los participantes elegibles serán aleatorizados en una proporción de 1:1 a BDQ, CFZ, PZA y DLM (BCZD) o terapia antituberculosa estándar.
Los participantes en el brazo experimental con evidencia de respuesta clínica deficiente al final de la terapia serán tratados nuevamente con la terapia estándar para la TB. El análisis principal es una comparación de eficacia de superioridad del tiempo de conversión del cultivo líquido a lo largo de 8 semanas en el brazo experimental (BCZD) frente al brazo de terapia estándar. El otro resultado secundario clave es la seguridad.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
El ensayo PRESCIENT es un ensayo aleatorizado, abierto y de fase IIc que comparará un régimen de 8 semanas de bedaquilina (BDQ), clofazimina (CFZ), pirazinamida (PZA) y delamanid (DLM) con el tratamiento estándar para pacientes sensibles a los medicamentos. tuberculosis pulmonar. Los participantes elegibles serán aleatorizados en una proporción de 1:1 a BDQ, CFZ, PZA y DLM (BCZD) o terapia antituberculosa estándar. La aleatorización se estratificará según la presencia de cavitación pulmonar y el estado del VIH.
Los participantes serán asignados aleatoriamente a uno de dos brazos:
Brazo 1 (Experimental): BDQ 200 mg por 8 semanas + PZA 1000 - 2000 mg (según peso) por 8 semanas + CFZ 300 mg por 2 semanas, seguido de 100 mg por 6 semanas + DLM 200 mg por 8 semanas, todos administrado una vez al día.
Brazo 2 (estándar de atención): RIF, INH, EMB y PZA durante 8 semanas, seguido de RIF e INH durante 18 semanas.
Los medicamentos se administrarán diariamente en combinaciones de dosis fijas en dosis estándar basadas en el peso. La adherencia se apoyará a través de recordatorios automáticos y se monitoreará de forma remota en tiempo real con dispositivos electrónicos de monitoreo de adherencia Wisepill. Los participantes en el brazo experimental con evidencia de respuesta clínica deficiente al final de la terapia, definida como síntomas persistentes consistentes con TB activa, falta de mejoría o empeoramiento de la enfermedad en la radiografía de tórax, o baciloscopía de esputo positiva en dos muestras, serán devueltos. tratados con terapia estándar de TB, al igual que aquellos con cultivo positivo de Mtb recolectado en la semana 8 o más tarde. El análisis principal es una comparación de eficacia de superioridad del tiempo de conversión del cultivo líquido a lo largo de 8 semanas en el brazo experimental (BCZD) frente al brazo de terapia estándar. Los participantes tendrán un seguimiento posterior al tratamiento extendido para evaluar la eficacia clínica como una medida de resultado compuesta secundaria a las 56 semanas después de la aleatorización (48 semanas después de completar la terapia experimental, cuando se espera que ocurra la mayoría de las recaídas). El otro resultado secundario clave es la seguridad, medida como la proporción con nuevos eventos adversos de grado 3 o superior; nos centraremos en la prolongación del QTcF como evento adverso de especial interés. A través de un diseño de Fase IIc eficiente, el ensayo PRESCIENT probará la eficacia microbiológica, evaluará la seguridad y detectará la resistencia emergente del tratamiento con el régimen ultracorto de BCZD. PRESCIENT proporcionará pruebas rápidas de la eficacia microbiológica, así como información clave sobre la seguridad y los resultados del tratamiento clínico para informar la viabilidad y la promesa de un ensayo posterior de acortamiento del tratamiento de fase III.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Consentimiento informado obtenido y firmado.
- Hombre o mujer, edad ≥18 años.
- TB pulmonar diagnosticada por Xpert MTB/RIF, Xpert MTB/RIF Ultra, Line Probe Assay (LPA) o cultivo de micobacterias.
- Esputo positivo para bacilos ácido alcohol resistentes (al menos grado 1+ en la escala de la OMS).
- TB pulmonar diagnosticada sin resistencia conocida a la INH (por LPA o Xpert MTB/XDR) y sin resistencia conocida a RIF (por LPA o Xpert). Tenga en cuenta que la DST fenotípica para la resistencia a la INH se realizará en cultivos de detección (usando MGIT). Si los resultados de las pruebas moleculares o fenotípicas iniciales que están disponibles después de la inscripción detectan resistencia a la INH o RIF, el participante será excluido del estudio de forma tardía.
- Recién diagnosticados con TB y antecedentes de no haber recibido tratamiento durante al menos 6 meses después de la curación de un episodio anterior de TB.
- Para los participantes que viven con el VIH, recuento de células CD4+ ≥200 células/mm3, obtenido dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio. La inscripción de participantes que viven con el VIH se limitará a no más del 20 % de la población total del estudio.
- Para los participantes que viven con el VIH, deben estar recibiendo o planeando iniciar TAR en la semana 8 del estudio o antes.
Valores de laboratorio en la selección del estudio:
- Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 veces el límite superior de lo normal (ULN)
- Bilirrubina total ≤2,5 x LSN
- Creatinina ≤2 x LSN
- Potasio ≥3,5 mEq/L, ≤5,5 mEq/L
- Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥650/mm3
- Hemoglobina ≥7.0g/dL
- Recuento de plaquetas ≥50.000/mm3
- Para mujeres con potencial reproductivo, prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 3 días previos al ingreso y voluntad de usar métodos anticonceptivos efectivos durante la duración del estudio. Las participantes femeninas que no tienen potencial reproductivo deben tener documentación de menopausia, histerectomía u ovariectomía bilateral o ligadura de trompas bilateral. Las formas aceptables de anticoncepción incluyen: condones, dispositivo intrauterino o sistema intrauterino, capuchón cervical con espermicida, diafragma con espermicida.
Criterio de exclusión:
- Más de 3 días de tratamiento dirigido contra la TB activa para el episodio de TB actual anterior al ingreso al estudio.
- Tuberculosis extrapulmonar actual (p. neurológica, esquelética, abdominal o ganglionar), sin incluir la TB pleural, a juicio del investigador del centro.
- Embarazada o amamantando.
- Peso <30 kg.
- Incapacidad para tomar medicamentos orales.
- Uso actual o planificado de cualquier fármaco que se sabe que prolonga gravemente el intervalo QTc, incluidos, entre otros: amiodarona, amitriptilina, cloroquina, clorpromazina, cisaprida, disopiramida, ertiromicina, moxifloxacina, procainamida, quinidina o sotalol.
- Uso actual o planificado de uno o más de los siguientes medicamentos para el VIH: inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos del VIH, elvitegravir/cobicistat o bictegravir.
- Uso actual o pasado de clofazimina, bedaquilina o delamanid.
- QTcF >450ms para hombres o >470ms para mujeres.
- Síndrome de QT prolongado personal o familiar actual o anterior.
- Alergia/sensibilidad conocida a los componentes de los medicamentos contra la TB del estudio o su formulación.
La confirmación microbiológica de la TB sensible a los medicamentos no siempre está disponible en el momento de la inscripción. Las personas inscritas que posteriormente se determine que cumplen cualquiera de los siguientes criterios se clasificarán como exclusiones tardías y se interrumpirá el tratamiento del estudio. Estos participantes pasarán a la atención de rutina, pero se les solicitará que permanezcan en el seguimiento del estudio para las evaluaciones de seguridad.
A. La detección, el estudio de referencia y los cultivos de esputo de la visita de la Semana 1 no logran desarrollar M. tuberculosis.
B. La resistencia a RIF o INH se detecta a partir de los resultados de las pruebas moleculares o fenotípicas iniciales que están disponibles después de la inscripción.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Arm 1 BCZD
BDQ 200 mg for 12 weeks + PZA 1000 - 2000 mg (according to weight) for 12 weeks + CFZ 300 mg for 2 weeks, followed by 100 mg for 10 weeks + DLM 200 mg for 12 weeks, all given once daily.
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Daily therapy for 12 weeks
Daily therapy for 12 weeks
Daily therapy for 12 weeks
Daily therapy for 12 weeks
Daily therapy for 8 weeks
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Comparador activo: Arm 2 RHZE
RIF, INH, EMB and PZA for 8 weeks, followed by RIF and INH for 18 weeks; given daily in fixed dose combinations at standard weight-based doses.
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Daily therapy for 12 weeks
Daily therapy for 8 weeks
Daily therapy for 26 weeks
Daily therapy for 26 weeks
Daily therapy for 8 weeks
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Median Time to Stable Liquid Culture Conversion by Week 8
Periodo de tiempo: Measured through Week 8
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Culture conversion is defined as the first of two negative sputum cultures, consecutive or not, without an intervening positive culture, and/or visits wherein the participant is unable to produce sputum and has no signs or symptoms of active tuberculosis (TB).
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Measured through Week 8
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Cumulative Probability of Experiencing Any Grade 3 or Higher Adverse Event (AE)
Periodo de tiempo: Measured at Week 60
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AEs include any occurrence that is new in onset or aggravated at least one-grade from baseline. AE's are graded according to the Division of AIDS Table for Grading the Severity of Adult and Pediatric Adverse Events (DAIDS AE Grading Table), Corrected Version 2.1, July 2017. |
Measured at Week 60
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Cumulative Probability of Having a Favorable Composite Outcome
Periodo de tiempo: Measured at Week 60
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Favorable composite outcome is defined as no failure, relapse, or non-accidental death.
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Measured at Week 60
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Proportion Who Prematurely Discontinue Treatment
Periodo de tiempo: Measured at Week 12 in Arm 1 and Week 26 in Arm 2
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Premature treatment discontinuation is defined as discontinuation other than due to violent death, natural disaster, or administrative censoring
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Measured at Week 12 in Arm 1 and Week 26 in Arm 2
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Median Time to Stable Liquid Culture Conversion by Week 12
Periodo de tiempo: Measured through Week 12
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Culture conversion is defined as the first of two negative sputum cultures, consecutive or not, without an intervening positive culture, and/or visits wherein the participant is unable to produce sputum and has no signs or symptoms of active TB
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Measured through Week 12
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Mean Change in Skin Coloration Since TB Treatment Started at Weeks 8, 12, 16, 26, 60, and 86
Periodo de tiempo: Weeks 8, 12, 16, 26, 60, and 86
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Participants rate any change in skin color since TB treatment started on subjective 10-point numeric rating scale where 0=none, 10=worst possible change in coloration.
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Weeks 8, 12, 16, 26, 60, and 86
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Mean Distress Related to Skin Coloration Since TB Treatment Started at Weeks 8, 12, 16, 26, 60, and 86
Periodo de tiempo: Weeks 8, 12, 16, 26, 60, and 86
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Participants rate distress from change in skin color since TB treatment started on subjective 10-point numeric rating scale where 0=none, 10=worst possible distress due to coloration.
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Weeks 8, 12, 16, 26, 60, and 86
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Mean Change in QTcF From Baseline to Week 1, 2, 4, 8, 12, and 16
Periodo de tiempo: Baseline (screening visit) and weeks 1, 2, 4, 8, 12, and 16
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The QTcF is derived from ECG readings, which the sites conducted in triplicate (three ECGs 5-10 minutes apart).
The mean of all measurements (up to 3) that are readable and available are used at each of baseline (screening visit), Week 1, Week 2, Week 4, Week 8, Week 12, and Week 16.
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Baseline (screening visit) and weeks 1, 2, 4, 8, 12, and 16
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Mean Change in QTcF From Baseline to End of Treatment
Periodo de tiempo: Measured at Week 12 in Arm 1 and Week 26 in Arm 2
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The QTcF is derived from ECG readings, which the sites conducted in triplicate (three ECGs 5-10 minutes apart).
The mean of all measurements (up to 3) that are readable and available are used at baseline (screening visit) and week 12 (Arm 1).
ECG was not required at week 26 per the protocol thus the week 26 data was not collected.
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Measured at Week 12 in Arm 1 and Week 26 in Arm 2
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Occurrence of Absolute QTcF >480 ms and ≤500 ms, and >500 ms
Periodo de tiempo: Measured through Week 16
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The QTcF is derived from ECG readings, which the sites conducted in triplicate (three ECGs 5-10 minutes apart).
The mean of all measurements (up to 3) that are readable and available are used through week 16 in Arm 1 and Arm 2
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Measured through Week 16
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Occurrence of QTcF Change From Baseline of >30 ms and ≤60 ms, and >60 ms
Periodo de tiempo: Measured through Week 16
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The QTcF is derived from ECG readings, which the sites conducted in triplicate (three ECGs 5-10 minutes apart).
The mean of all measurements (up to 3) that are readable and available are used at baseline (screening visit) and through week 16 in Arm 1 and Arm 2
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Measured through Week 16
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Cumulative Probability of Having One or More Serious Adverse Events (SAEs)
Periodo de tiempo: Measured through Week 86
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An SAE is defined as any untoward medical occurrence that results in death; is life-threatening; requires inpatient hospitalization or prolongation of existing hospitalization; results in persistent or significant disability/incapacity; is a congenital anomaly/birth defect; is an important medical event that may not be immediately life-threatening or result in death or hospitalization but based upon appropriate medical judgment may jeopardize the participant and may require intervention to prevent one of the outcomes listed in the definition above.
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Measured through Week 86
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Proportion With Culture Conversion in Liquid Media at Weeks 4, 8 and 12
Periodo de tiempo: Measured at Weeks 4, 8, and 12
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Proportion of participants who have achieved stable culture conversion, defined as two negative sputum cultures, consecutive or not, without an intervening positive culture and/or visits wherein the participant is unable to produce sputum and has no signs of active TB; occurring before or at the week 4, 8, or 12 visit, respectively.
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Measured at Weeks 4, 8, and 12
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Proportion With Culture Conversion in Solid Media at Weeks 4, 8 and 12
Periodo de tiempo: Measured at Weeks 4, 8, and 12
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Proportion of participants who have achieved stable culture conversion, defined as two negative sputum cultures, consecutive or not, without an intervening positive culture and/or visits wherein the participant is unable to produce sputum and has no signs of active TB; occurring before or at the week 4, 8, or 12 visit, respectively.
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Measured at Weeks 4, 8, and 12
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Cumulative Probability of TB Relapse (by M. Tuberculosis Genotyping)
Periodo de tiempo: Measured from end of treatment (week 12 for Arm 1 and week 26 for Arm2) through Week 86
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For participants who had successful culture conversion through the end of study treatment, TB relapse is defined as a recurrence of TB emanating from the same strain as the participant's originally diagnosed TB, which will be determined through whole genome sequencing.
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Measured from end of treatment (week 12 for Arm 1 and week 26 for Arm2) through Week 86
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Proportion of Treatment-emergent Genotypic and Phenotypic Resistance to BCZD
Periodo de tiempo: Measured through Week 86
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For participants in experimental group only.
Minimum Inhibitory Concentration (MIC) values will be evaluated against resistance-associated variants (RAVs) for paired baseline and failure isolates.
Frequencies and proportions with phenotypic and/or genotypic resistance to any drug will be reported.
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Measured through Week 86
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Median Time (Days) to Positivity in Liquid Culture
Periodo de tiempo: Weeks 1, 2, 3, 4, 6, and 8
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Time to positivity in liquid culture is defined as the days required for a sample to exhibit detectable microbial growth (positive result) in liquid media.
A shorter time to positivity indicates a higher concentration of viable microorganisms in the original sample.
Participants with a negative liquid culture result were imputed to have the 'best' time to positivity of 43 days (>42 days), and participants with contaminated culture results were excluded.
Sputum samples were collected at weeks 1, 2, 3, 4, 6, and 8 for culture in liquid media.
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Weeks 1, 2, 3, 4, 6, and 8
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Serena Koenig, MD, MPH, Brigham and Women's Hospital
- Investigador principal: Sean Wasserman, MBChB, PhD, University of Cape Town
Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
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Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
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Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Infecciones del Tracto Respiratorio
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- Tuberculosis
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- Piridina
- Compuestos heterocíclicos, 1 anillo
- Compuestos heterocíclicos
- Compuestos heterocíclicos, anillo fusionado
- Compuestos policíclicos
- Amina
- Compuestos heterocíclicos, 4 o más anillos
- Rifamycinas
- Lactamas, macrocíclicas
- Compuestos macrocíclicos
- Pirazinas
- Compuestos heterocíclicos, 3 anillos
- Hidrazinas
- Ácidos isonicotínicos
- Ácidos, heterocíclicos
- Etilendiaminas
- Diamina
- Poliamina
- Fenazinas
- Clofazimina
- Rifampicina
- Etambutol
- Isoniazida
- Pirazinamida
- bedaquilina
- OPC-67683
Otros números de identificación del estudio
- 2022p003075
- U01AI170426 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Siempre que sea posible, haremos que los datos sin procesar estén disponibles en publicaciones (directamente o a través de apéndices en línea). Aunque el conjunto de datos final será despojado de identificadores antes de su publicación para compartir, creemos que sigue existiendo la posibilidad de una divulgación deductiva de sujetos con características inusuales. Por lo tanto, pondremos a disposición de los usuarios los datos y la documentación asociada bajo un proceso de acceso controlado/acuerdo de intercambio de datos, de conformidad con los estándares internacionales vigentes para proteger la confidencialidad de los participantes.
Cuando corresponda, la documentación de datos y los datos no identificados se depositarán para compartir junto con datos demográficos de conformidad con las leyes y regulaciones aplicables. El contenido, el formato y la organización de los datos se ajustarán a los estándares de terminología y datos pertinentes.
Tipo de información de apoyo para compartir IPD
- PROTOCOLO DE ESTUDIO
- SAVIA
- CIF
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .