Ultrakort kur bedaquilin, klofazimin, pyrazinamid og delamanid versus standard terapi for medikamentfølsom TB (PRESCIENT)
En fase IIc, åpen, randomisert kontrollert studie av ultrakortkurs bedaquilin, klofazimin, pyrazinamid og delamanid versus standardterapi for medikamentfølsom tuberkulose (PRESCIENT)
PRESCIENT-studien er en fase IIc, åpen, randomisert studie som vil sammenligne et 8-ukers regime med bedaquilin (BDQ), klofazimin (CFZ), pyrazinamid (PZA) og delamanid (DLM) med standardbehandling for medikamentfølsomme. lungetuberkulose. Kvalifiserte deltakere vil bli randomisert i forholdet 1:1 til BDQ, CFZ, PZA og DLM (BCZD) eller standard anti-TB-terapi.
Deltakere i den eksperimentelle armen med tegn på dårlig klinisk respons ved slutten av behandlingen vil bli behandlet på nytt med standard TB-terapi. Den primære analysen er en overlegen effektivitetssammenligning av tid til flytende kulturkonvertering gjennom 8 uker i den eksperimentelle (BCZD)-armen vs. standardterapiarmen. Det andre viktige sekundære resultatet er sikkerhet.
Studieoversikt
Status
Forhold
Detaljert beskrivelse
PRESCIENT-studien er en fase IIc, åpen, randomisert studie som vil sammenligne et 8-ukers regime med bedaquilin (BDQ), klofazimin (CFZ), pyrazinamid (PZA) og delamanid (DLM) med standardbehandling for medikamentfølsomme. lungetuberkulose. Kvalifiserte deltakere vil bli randomisert i forholdet 1:1 til BDQ, CFZ, PZA og DLM (BCZD) eller standard anti-TB-terapi. Randomisering vil bli stratifisert etter tilstedeværelse av lungekavitasjon og HIV-status.
Deltakerne vil bli randomisert til en av to armer:
Arm 1 (eksperimentell): BDQ 200 mg i 8 uker + PZA 1000 - 2000 mg (i henhold til vekt) i 8 uker + CFZ 300 mg i 2 uker, etterfulgt av 100 mg i 6 uker + DLM 200 mg i 8 uker, alt gitt en gang daglig.
Arm 2 (Standard of Care): RIF, INH, EMB og PZA i 8 uker, etterfulgt av RIF og INH i 18 uker.
Medisiner vil bli gitt daglig i faste dosekombinasjoner ved standard vektbaserte doser. Overholdelse vil bli støttet gjennom automatiserte påminnelser og overvåkes eksternt i sanntid med Wisepill elektroniske overvåkingsenheter. Deltakere i den eksperimentelle armen med bevis på dårlig klinisk respons ved slutten av behandlingen, definert som vedvarende symptomer forenlig med aktiv tuberkulose, mangel på bedring eller forverret sykdom på røntgen av thorax, eller sputumutstryk-positivitet på to prøver, vil bli re- behandles med standard TB-terapi, i likhet med de med positiv Mtb-kultur samlet ved uke 8 eller senere. Den primære analysen er en overlegen effektivitetssammenligning av tid til flytende kulturkonvertering gjennom 8 uker i den eksperimentelle (BCZD)-armen vs. standardterapiarmen. Deltakerne vil ha utvidet oppfølging etter behandling for å evaluere klinisk effekt som et sekundært sammensatt resultatmål 56 uker etter randomisering (48 uker etter avsluttet eksperimentell terapi, når de fleste tilbakefall forventes å forekomme). Det andre viktige sekundære resultatet er sikkerhet, målt som andelen med nye uønskede hendelser av grad 3 eller høyere; vi skal fokusere på QTcF-forlengelse som en uønsket hendelse av spesiell interesse. Gjennom en effektiv fase IIc-design vil PRESCIENT-studien teste mikrobiologisk effekt, evaluere sikkerhet og oppdage behandlingsresistens med det ultrakorte BCZD-regimet. PRESCIENT vil gi rask bevis for mikrobiologisk effekt samt nøkkelinformasjon om sikkerhet og kliniske behandlingsresultater for å informere om gjennomførbarheten og løftet om en påfølgende fase III behandlingsforkortende studie.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 2
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
-
Port-au-Prince, Haiti
- GHESKIO
-
-
-
-
-
Cape Town, Sør-Afrika
- University of Cape Town
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Informert samtykke innhentet og signert.
- Mann eller kvinne, alderen ≥18 år.
- Pulmonal TB diagnostisert av Xpert MTB/RIF, Xpert MTB/RIF Ultra, Line Probe Assay (LPA) eller mykobakteriell kultur.
- Sputum positivt for sure basiller (minst 1+ karakter på WHO-skalaen).
- Lunge-TB diagnostisert uten kjent INH-resistens (ved LPA eller Xpert MTB/XDR) og uten kjent RIF-resistens (ved enten LPA eller Xpert). Merk at fenotypisk DST for INH-resistens vil bli gjort på screeningskulturer (ved bruk av MGIT). Hvis baseline molekylære eller fenotypiske testresultater som blir tilgjengelige etter registrering oppdager resistens mot INH eller RIF, vil deltakeren bli utestengt fra studien sent.
- Nylig diagnostisert med TB og har en historie med ubehandlet i minst 6 måneder etter helbredelse fra en tidligere episode med TB.
- For deltakere som lever med HIV, CD4+-celletall ≥200 celler/mm3, oppnådd innen 30 dager før studiestart. Påmelding av deltakere som lever med HIV vil være begrenset til ikke mer enn 20 % av den totale studiepopulasjonen.
- For deltakere som lever med HIV, må for øyeblikket motta eller planlegge å starte ART ved eller før studieuke 8.
Laboratorieverdier ved studiescreening:
- Alaninaminotransferase (ALT) ≤3x øvre normalgrense (ULN)
- Totalt bilirubin ≤2,5 x ULN
- Kreatinin ≤2 x ULN
- Kalium ≥3,5 mEq/L, ≤5,5 mEq/L
- Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥650/mm3
- Hemoglobin ≥7,0 g/dL
- Blodplateantall ≥50 000/mm3
- For kvinner med reproduksjonspotensial, negativ serum- eller uringraviditetstest innen 3 dager før innreise og vilje til å bruke effektiv prevensjon i løpet av studien. Kvinnelige deltakere som ikke er av reproduksjonspotensial må ha dokumentasjon på overgangsalder, hysterektomi eller bilateral ooforektomi eller bilateral tubal ligering. Akseptable former for prevensjon inkluderer: kondomer, intrauterin enhet eller intrauterint system, cervical cap med spermicid, diafragma med spermicid.
Ekskluderingskriterier:
- Mer enn 3 dagers behandling rettet mot aktiv TB for den aktuelle TB-episoden før studiestart.
- Nåværende ekstrapulmonal TB (f.eks. nevrologisk, skjelett, abdominal eller nodal), ikke inkludert pleural TB, etter stedsforskerens oppfatning.
- Gravid eller ammende.
- Vekt <30 kg.
- Manglende evne til å ta orale medisiner.
- Nåværende eller planlagt bruk av ethvert medikament som er kjent for å forlenge QTc-intervallet alvorlig, inkludert, men ikke begrenset til: amiodaron, amitriptylin, klorokin, klorpromazin, cisaprid, disopyramid, ertyromycin, moksifloksacin, prokainamid, kinidin eller sotalol.
- Nåværende eller planlagt bruk av ett eller flere av følgende HIV-medisiner: HIV-proteasehemmere, HIV ikke-nukleosid revers transkriptasehemmere, elvitegravir/cobicistat eller bictegravir.
- Nåværende eller tidligere bruk av klofazimin, bedaquilin eller delamanid.
- QTcF >450 ms for menn eller >470 ms for kvinner.
- Nåværende eller historie med kjent personlig eller familielangt QT-syndrom.
- Kjent allergi/følsomhet overfor komponenter av studie-TB-legemidler eller deres formulering.
Mikrobiologisk bekreftelse av medikamentfølsom tuberkulose er ikke alltid tilgjengelig ved påmelding. Registrerte individer som i ettertid er fast bestemt på å oppfylle ett av følgende kriterier vil bli klassifisert som sene ekskluderinger og studiebehandling vil bli avbrutt. Disse deltakerne vil bli overført til rutinemessig behandling, men blir bedt om å forbli i studieoppfølgingen for sikkerhetsevalueringer.
A. Screening, baselinestudie og uke 1 besøkssputumkulturer klarer ikke å vokse M. tuberculosis.
B. Resistens mot RIF eller INH oppdages fra baseline molekylære eller fenotypiske testresultater som blir tilgjengelige etter registrering.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Arm 1 BCZD
BDQ 200 mg for 12 weeks + PZA 1000 - 2000 mg (according to weight) for 12 weeks + CFZ 300 mg for 2 weeks, followed by 100 mg for 10 weeks + DLM 200 mg for 12 weeks, all given once daily.
|
Daily therapy for 12 weeks
Daily therapy for 12 weeks
Daily therapy for 12 weeks
Daily therapy for 12 weeks
Daily therapy for 8 weeks
|
|
Aktiv komparator: Arm 2 RHZE
RIF, INH, EMB and PZA for 8 weeks, followed by RIF and INH for 18 weeks; given daily in fixed dose combinations at standard weight-based doses.
|
Daily therapy for 12 weeks
Daily therapy for 8 weeks
Daily therapy for 26 weeks
Daily therapy for 26 weeks
Daily therapy for 8 weeks
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Median Time to Stable Liquid Culture Conversion by Week 8
Tidsramme: Measured through Week 8
|
Culture conversion is defined as the first of two negative sputum cultures, consecutive or not, without an intervening positive culture, and/or visits wherein the participant is unable to produce sputum and has no signs or symptoms of active tuberculosis (TB).
|
Measured through Week 8
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Cumulative Probability of Experiencing Any Grade 3 or Higher Adverse Event (AE)
Tidsramme: Measured at Week 60
|
AEs include any occurrence that is new in onset or aggravated at least one-grade from baseline. AE's are graded according to the Division of AIDS Table for Grading the Severity of Adult and Pediatric Adverse Events (DAIDS AE Grading Table), Corrected Version 2.1, July 2017. |
Measured at Week 60
|
|
Cumulative Probability of Having a Favorable Composite Outcome
Tidsramme: Measured at Week 60
|
Favorable composite outcome is defined as no failure, relapse, or non-accidental death.
|
Measured at Week 60
|
|
Proportion Who Prematurely Discontinue Treatment
Tidsramme: Measured at Week 12 in Arm 1 and Week 26 in Arm 2
|
Premature treatment discontinuation is defined as discontinuation other than due to violent death, natural disaster, or administrative censoring
|
Measured at Week 12 in Arm 1 and Week 26 in Arm 2
|
|
Median Time to Stable Liquid Culture Conversion by Week 12
Tidsramme: Measured through Week 12
|
Culture conversion is defined as the first of two negative sputum cultures, consecutive or not, without an intervening positive culture, and/or visits wherein the participant is unable to produce sputum and has no signs or symptoms of active TB
|
Measured through Week 12
|
|
Mean Change in Skin Coloration Since TB Treatment Started at Weeks 8, 12, 16, 26, 60, and 86
Tidsramme: Weeks 8, 12, 16, 26, 60, and 86
|
Participants rate any change in skin color since TB treatment started on subjective 10-point numeric rating scale where 0=none, 10=worst possible change in coloration.
|
Weeks 8, 12, 16, 26, 60, and 86
|
|
Mean Distress Related to Skin Coloration Since TB Treatment Started at Weeks 8, 12, 16, 26, 60, and 86
Tidsramme: Weeks 8, 12, 16, 26, 60, and 86
|
Participants rate distress from change in skin color since TB treatment started on subjective 10-point numeric rating scale where 0=none, 10=worst possible distress due to coloration.
|
Weeks 8, 12, 16, 26, 60, and 86
|
|
Mean Change in QTcF From Baseline to Week 1, 2, 4, 8, 12, and 16
Tidsramme: Baseline (screening visit) and weeks 1, 2, 4, 8, 12, and 16
|
The QTcF is derived from ECG readings, which the sites conducted in triplicate (three ECGs 5-10 minutes apart).
The mean of all measurements (up to 3) that are readable and available are used at each of baseline (screening visit), Week 1, Week 2, Week 4, Week 8, Week 12, and Week 16.
|
Baseline (screening visit) and weeks 1, 2, 4, 8, 12, and 16
|
|
Mean Change in QTcF From Baseline to End of Treatment
Tidsramme: Measured at Week 12 in Arm 1 and Week 26 in Arm 2
|
The QTcF is derived from ECG readings, which the sites conducted in triplicate (three ECGs 5-10 minutes apart).
The mean of all measurements (up to 3) that are readable and available are used at baseline (screening visit) and week 12 (Arm 1).
ECG was not required at week 26 per the protocol thus the week 26 data was not collected.
|
Measured at Week 12 in Arm 1 and Week 26 in Arm 2
|
|
Occurrence of Absolute QTcF >480 ms and ≤500 ms, and >500 ms
Tidsramme: Measured through Week 16
|
The QTcF is derived from ECG readings, which the sites conducted in triplicate (three ECGs 5-10 minutes apart).
The mean of all measurements (up to 3) that are readable and available are used through week 16 in Arm 1 and Arm 2
|
Measured through Week 16
|
|
Occurrence of QTcF Change From Baseline of >30 ms and ≤60 ms, and >60 ms
Tidsramme: Measured through Week 16
|
The QTcF is derived from ECG readings, which the sites conducted in triplicate (three ECGs 5-10 minutes apart).
The mean of all measurements (up to 3) that are readable and available are used at baseline (screening visit) and through week 16 in Arm 1 and Arm 2
|
Measured through Week 16
|
|
Cumulative Probability of Having One or More Serious Adverse Events (SAEs)
Tidsramme: Measured through Week 86
|
An SAE is defined as any untoward medical occurrence that results in death; is life-threatening; requires inpatient hospitalization or prolongation of existing hospitalization; results in persistent or significant disability/incapacity; is a congenital anomaly/birth defect; is an important medical event that may not be immediately life-threatening or result in death or hospitalization but based upon appropriate medical judgment may jeopardize the participant and may require intervention to prevent one of the outcomes listed in the definition above.
|
Measured through Week 86
|
|
Proportion With Culture Conversion in Liquid Media at Weeks 4, 8 and 12
Tidsramme: Measured at Weeks 4, 8, and 12
|
Proportion of participants who have achieved stable culture conversion, defined as two negative sputum cultures, consecutive or not, without an intervening positive culture and/or visits wherein the participant is unable to produce sputum and has no signs of active TB; occurring before or at the week 4, 8, or 12 visit, respectively.
|
Measured at Weeks 4, 8, and 12
|
|
Proportion With Culture Conversion in Solid Media at Weeks 4, 8 and 12
Tidsramme: Measured at Weeks 4, 8, and 12
|
Proportion of participants who have achieved stable culture conversion, defined as two negative sputum cultures, consecutive or not, without an intervening positive culture and/or visits wherein the participant is unable to produce sputum and has no signs of active TB; occurring before or at the week 4, 8, or 12 visit, respectively.
|
Measured at Weeks 4, 8, and 12
|
|
Cumulative Probability of TB Relapse (by M. Tuberculosis Genotyping)
Tidsramme: Measured from end of treatment (week 12 for Arm 1 and week 26 for Arm2) through Week 86
|
For participants who had successful culture conversion through the end of study treatment, TB relapse is defined as a recurrence of TB emanating from the same strain as the participant's originally diagnosed TB, which will be determined through whole genome sequencing.
|
Measured from end of treatment (week 12 for Arm 1 and week 26 for Arm2) through Week 86
|
|
Proportion of Treatment-emergent Genotypic and Phenotypic Resistance to BCZD
Tidsramme: Measured through Week 86
|
For participants in experimental group only.
Minimum Inhibitory Concentration (MIC) values will be evaluated against resistance-associated variants (RAVs) for paired baseline and failure isolates.
Frequencies and proportions with phenotypic and/or genotypic resistance to any drug will be reported.
|
Measured through Week 86
|
|
Median Time (Days) to Positivity in Liquid Culture
Tidsramme: Weeks 1, 2, 3, 4, 6, and 8
|
Time to positivity in liquid culture is defined as the days required for a sample to exhibit detectable microbial growth (positive result) in liquid media.
A shorter time to positivity indicates a higher concentration of viable microorganisms in the original sample.
Participants with a negative liquid culture result were imputed to have the 'best' time to positivity of 43 days (>42 days), and participants with contaminated culture results were excluded.
Sputum samples were collected at weeks 1, 2, 3, 4, 6, and 8 for culture in liquid media.
|
Weeks 1, 2, 3, 4, 6, and 8
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Serena Koenig, MD, MPH, Brigham and Women's Hospital
- Hovedetterforsker: Sean Wasserman, MBChB, PhD, University of Cape Town
Publikasjoner og nyttige lenker
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Antatt)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Luftveisinfeksjoner
- Infeksjoner
- Sykdommer i luftveiene
- Lungesykdommer
- Gram-positive bakterielle infeksjoner
- Bakterielle infeksjoner
- Bakterielle infeksjoner og mykoser
- Actinomycetales infeksjoner
- Mycobacterium infeksjoner
- Tuberkulose
- Tuberkulose, lunge
- Organiske kjemikalier
- Pyridiner
- Heterocykliske forbindelser, 1-ring
- Heterocykliske forbindelser
- Heterocykliske forbindelser, smeltet ringen
- Polysykliske forbindelser
- Aminer
- Heterocykliske forbindelser, 4 eller flere ringer
- Rifamycins
- Laktams, makrosyklisk
- Makrosykliske forbindelser
- Pyrazines
- Heterocykliske forbindelser, 3-ring
- Hydraziner
- Isonikotinsyrer
- Syrer, heterocykliske
- Etylendiaminer
- Diaminer
- Polyaminer
- Fenaziner
- Klofazimin
- Rifampin
- Ethambutol
- Isoniazid
- Pyrazinamid
- Bedaquiline
- OPC-67683
Andre studie-ID-numre
- 2022p003075
- U01AI170426 (U.S. NIH-stipend/kontrakt)
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
IPD-planbeskrivelse
Der det er mulig vil vi gjøre rådata tilgjengelig i publikasjoner (direkte eller gjennom nettbaserte vedlegg). Selv om det endelige datasettet vil bli strippet for identifikatorer før utgivelse for deling, tror vi det fortsatt er mulighet for deduktiv avsløring av emner med uvanlige egenskaper. Vi vil derfor gjøre dataene og tilhørende dokumentasjon tilgjengelig for brukere under en kontrollert tilgangsprosess/datadelingsavtale, i samsvar med gjeldende internasjonale standarder for å beskytte deltakernes konfidensialitet.
Der det er aktuelt, vil datadokumentasjon og avidentifiserte data bli deponert for deling sammen med demografisk informasjon i samsvar med gjeldende lover og forskrifter. Datainnhold, format og organisering vil samsvare med relevante data- og terminologistandarder.
IPD-deling Støtteinformasjonstype
- STUDY_PROTOCOL
- SEVJE
- ICF
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
produkt produsert i og eksportert fra USA
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .