Traitement ultra-court de la bédaquiline, de la clofazimine, du pyrazinamide et du délamanide par rapport au traitement standard de la tuberculose sensible aux médicaments (PRESCIENT)
Essai contrôlé randomisé de phase IIc, ouvert, comparant la bédaquiline, la clofazimine, le pyrazinamide et le délamanide à un traitement standard pour la tuberculose sensible aux médicaments (PRESCIENT)
L'essai PRESCIENT est un essai randomisé ouvert de phase IIc qui comparera un régime de 8 semaines de bédaquiline (BDQ), de clofazimine (CFZ), de pyrazinamide (PZA) et de delamanide (DLM) avec un traitement standard pour les tuberculose pulmonaire. Les participants éligibles seront randomisés selon un rapport 1: 1 pour recevoir BDQ, CFZ, PZA et DLM (BCZD) ou un traitement antituberculeux standard.
Les participants du bras expérimental présentant des signes de faible réponse clinique à la fin du traitement seront retraités avec un traitement antituberculeux standard. L'analyse principale est une comparaison de l'efficacité de la supériorité du temps de conversion de la culture liquide sur 8 semaines dans le bras expérimental (BCZD) par rapport au bras de traitement standard. L'autre résultat secondaire clé est la sécurité.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
L'essai PRESCIENT est un essai randomisé ouvert de phase IIc qui comparera un régime de 8 semaines de bédaquiline (BDQ), de clofazimine (CFZ), de pyrazinamide (PZA) et de delamanide (DLM) avec un traitement standard pour les tuberculose pulmonaire. Les participants éligibles seront randomisés selon un rapport 1: 1 pour recevoir BDQ, CFZ, PZA et DLM (BCZD) ou un traitement antituberculeux standard. La randomisation sera stratifiée en fonction de la présence de cavitation pulmonaire et du statut VIH.
Les participants seront randomisés dans l'un des deux bras :
Bras 1 (Expérimental) : BDQ 200 mg pendant 8 semaines + PZA 1000 - 2000 mg (selon le poids) pendant 8 semaines + CFZ 300 mg pendant 2 semaines, suivi de 100 mg pendant 6 semaines + DLM 200 mg pendant 8 semaines, tous administré une fois par jour.
Bras 2 (norme de soins) : RIF, INH, EMB et PZA pendant 8 semaines, suivis de RIF et INH pendant 18 semaines.
Les médicaments seront administrés quotidiennement en combinaisons à dose fixe à des doses standard basées sur le poids. L'adhésion sera soutenue par des rappels automatisés et surveillée à distance en temps réel avec les dispositifs électroniques de surveillance de l'adhésion Wisepill. Les participants du groupe expérimental présentant des signes de réponse clinique médiocre à la fin du traitement, définis comme des symptômes persistants compatibles avec une tuberculose active, une absence d'amélioration ou une aggravation de la maladie à la radiographie pulmonaire, ou une frottis d'expectoration positif sur deux échantillons, seront à nouveau traités avec un traitement antituberculeux standard, tout comme ceux dont la culture de Mtb est positive et recueillie à la semaine 8 ou plus tard. L'analyse principale est une comparaison de l'efficacité de la supériorité du temps de conversion de la culture liquide sur 8 semaines dans le bras expérimental (BCZD) par rapport au bras de traitement standard. Les participants bénéficieront d'un suivi post-traitement prolongé pour évaluer l'efficacité clinique en tant que mesure de résultat composite secondaire à 56 semaines après la randomisation (48 semaines après la fin du traitement expérimental, lorsque la plupart des rechutes devraient se produire). L'autre résultat secondaire clé est la sécurité, mesurée comme la proportion de nouveaux événements indésirables de grade 3 ou plus ; nous nous concentrerons sur l'allongement de l'intervalle QTcF en tant qu'événement indésirable d'intérêt particulier. Grâce à une conception de phase IIc efficace, l'essai PRESCIENT testera l'efficacité microbiologique, évaluera l'innocuité et détectera la résistance émergente du traitement avec le régime BCZD ultra-court. PRESCIENT fournira des preuves rapides de l'efficacité microbiologique ainsi que des informations clés sur l'innocuité et les résultats cliniques du traitement pour éclairer la faisabilité et la promesse d'un essai de phase III ultérieur de raccourcissement du traitement.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Cape Town, Afrique du Sud
- University of Cape Town
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Port-au-Prince, Haïti
- GHESKIO
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Consentement éclairé obtenu et signé.
- Homme ou femme, âgé de ≥18 ans.
- Tuberculose pulmonaire diagnostiquée par Xpert MTB/RIF, Xpert MTB/RIF Ultra, Line Probe Assay (LPA) ou culture mycobactérienne.
- Crachats positifs pour les bacilles acido-résistants (au moins 1+ grade sur l'échelle de l'OMS).
- TB pulmonaire diagnostiquée sans résistance connue à l'INH (par LPA ou Xpert MTB/XDR) et sans résistance connue au RIF (par LPA ou Xpert). Notez que le DST phénotypique pour la résistance à l'INH sera effectué sur des cultures de dépistage (à l'aide de MGIT). Si les résultats des tests moléculaires ou phénotypiques de base qui deviennent disponibles après l'inscription détectent une résistance à l'INH ou au RIF, le participant sera exclu tardivement de l'étude.
- Nouvellement diagnostiqué avec la tuberculose et ayant des antécédents de non-traitement pendant au moins 6 mois après la guérison d'un épisode précédent de tuberculose.
- Pour les participants vivant avec le VIH, nombre de cellules CD4+ ≥ 200 cellules/mm3, obtenu dans les 30 jours précédant l'entrée à l'étude. Le recrutement de participants vivant avec le VIH sera limité à 20 % au maximum de la population totale de l'étude.
- Pour les participants vivant avec le VIH, doivent recevoir ou planifier de commencer un TAR au plus tard à la semaine 8 de l'étude.
Valeurs de laboratoire lors de la sélection de l'étude :
- Alanine aminotransférase (ALT) ≤3x la limite supérieure de la normale (LSN)
- Bilirubine totale ≤ 2,5 x LSN
- Créatinine ≤2 x LSN
- Potassium ≥3,5 mEq/L, ≤5,5 mEq/L
- Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥650/mm3
- Hémoglobine ≥7.0g/dL
- Numération plaquettaire ≥50 000/mm3
- Pour les femmes en âge de procréer, test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 3 jours précédant l'entrée et volonté d'utiliser une contraception efficace pendant la durée de l'étude. Les participantes qui ne sont pas en âge de procréer doivent avoir une documentation sur la ménopause, l'hystérectomie, l'ovariectomie bilatérale ou la ligature bilatérale des trompes. Les formes de contraception acceptables comprennent : les préservatifs, le dispositif intra-utérin ou le système intra-utérin, la cape cervicale avec spermicide, le diaphragme avec spermicide.
Critère d'exclusion:
- Plus de 3 jours de traitement dirigé contre la tuberculose active pour l'épisode de tuberculose actuel précédant l'entrée dans l'étude.
- TB extrapulmonaire actuelle (par ex. neurologique, squelettique, abdominale ou ganglionnaire), à l'exclusion de la TB pleurale, de l'avis de l'investigateur du site.
- Enceinte ou allaitante.
- Poids <30kg.
- Incapacité à prendre des médicaments par voie orale.
- Utilisation actuelle ou prévue de tout médicament connu pour allonger considérablement l'intervalle QTc, y compris, mais sans s'y limiter : l'amiodarone, l'amitriptyline, la chloroquine, la chlorpromazine, le cisapride, le disopyramide, l'érythromycine, la moxifloxacine, le procaïnamide, la quinidine ou le sotalol.
- Utilisation actuelle ou prévue d'un ou plusieurs des médicaments anti-VIH suivants : inhibiteurs de la protéase du VIH, inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse du VIH, elvitégravir/cobicistat ou bictégravir.
- Utilisation actuelle ou passée de clofazimine, bédaquiline ou delamanide.
- QTcF > 450 ms pour les hommes ou > 470 ms pour les femmes.
- Actuel ou antécédent de syndrome du QT long personnel ou familial connu.
- Allergie/sensibilité connue aux composants des médicaments antituberculeux à l'étude ou à leur formulation.
La confirmation microbiologique de la tuberculose sensible aux médicaments n'est pas toujours disponible au moment de l'inscription. Les personnes inscrites qui sont par la suite déterminées à répondre à l'un des critères suivants seront classées comme des exclusions tardives et le traitement de l'étude sera interrompu. Ces participants seront transférés aux soins de routine, mais il leur sera demandé de rester dans le suivi de l'étude pour les évaluations de sécurité.
A. Le dépistage, l'étude de base et les cultures d'expectorations de la visite de la semaine 1 ne permettent pas de développer M. tuberculosis.
B. La résistance au RIF ou à l'INH est détectée à partir des résultats des tests moléculaires ou phénotypiques de base qui deviennent disponibles après l'inscription.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Arm 1 BCZD
BDQ 200 mg for 12 weeks + PZA 1000 - 2000 mg (according to weight) for 12 weeks + CFZ 300 mg for 2 weeks, followed by 100 mg for 10 weeks + DLM 200 mg for 12 weeks, all given once daily.
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Daily therapy for 12 weeks
Daily therapy for 12 weeks
Daily therapy for 12 weeks
Daily therapy for 12 weeks
Daily therapy for 8 weeks
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Comparateur actif: Arm 2 RHZE
RIF, INH, EMB and PZA for 8 weeks, followed by RIF and INH for 18 weeks; given daily in fixed dose combinations at standard weight-based doses.
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Daily therapy for 12 weeks
Daily therapy for 8 weeks
Daily therapy for 26 weeks
Daily therapy for 26 weeks
Daily therapy for 8 weeks
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Median Time to Stable Liquid Culture Conversion by Week 8
Délai: Measured through Week 8
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Culture conversion is defined as the first of two negative sputum cultures, consecutive or not, without an intervening positive culture, and/or visits wherein the participant is unable to produce sputum and has no signs or symptoms of active tuberculosis (TB).
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Measured through Week 8
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Cumulative Probability of Experiencing Any Grade 3 or Higher Adverse Event (AE)
Délai: Measured at Week 60
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AEs include any occurrence that is new in onset or aggravated at least one-grade from baseline. AE's are graded according to the Division of AIDS Table for Grading the Severity of Adult and Pediatric Adverse Events (DAIDS AE Grading Table), Corrected Version 2.1, July 2017. |
Measured at Week 60
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Cumulative Probability of Having a Favorable Composite Outcome
Délai: Measured at Week 60
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Favorable composite outcome is defined as no failure, relapse, or non-accidental death.
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Measured at Week 60
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Proportion Who Prematurely Discontinue Treatment
Délai: Measured at Week 12 in Arm 1 and Week 26 in Arm 2
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Premature treatment discontinuation is defined as discontinuation other than due to violent death, natural disaster, or administrative censoring
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Measured at Week 12 in Arm 1 and Week 26 in Arm 2
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Median Time to Stable Liquid Culture Conversion by Week 12
Délai: Measured through Week 12
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Culture conversion is defined as the first of two negative sputum cultures, consecutive or not, without an intervening positive culture, and/or visits wherein the participant is unable to produce sputum and has no signs or symptoms of active TB
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Measured through Week 12
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Mean Change in Skin Coloration Since TB Treatment Started at Weeks 8, 12, 16, 26, 60, and 86
Délai: Weeks 8, 12, 16, 26, 60, and 86
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Participants rate any change in skin color since TB treatment started on subjective 10-point numeric rating scale where 0=none, 10=worst possible change in coloration.
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Weeks 8, 12, 16, 26, 60, and 86
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Mean Distress Related to Skin Coloration Since TB Treatment Started at Weeks 8, 12, 16, 26, 60, and 86
Délai: Weeks 8, 12, 16, 26, 60, and 86
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Participants rate distress from change in skin color since TB treatment started on subjective 10-point numeric rating scale where 0=none, 10=worst possible distress due to coloration.
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Weeks 8, 12, 16, 26, 60, and 86
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Mean Change in QTcF From Baseline to Week 1, 2, 4, 8, 12, and 16
Délai: Baseline (screening visit) and weeks 1, 2, 4, 8, 12, and 16
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The QTcF is derived from ECG readings, which the sites conducted in triplicate (three ECGs 5-10 minutes apart).
The mean of all measurements (up to 3) that are readable and available are used at each of baseline (screening visit), Week 1, Week 2, Week 4, Week 8, Week 12, and Week 16.
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Baseline (screening visit) and weeks 1, 2, 4, 8, 12, and 16
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Mean Change in QTcF From Baseline to End of Treatment
Délai: Measured at Week 12 in Arm 1 and Week 26 in Arm 2
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The QTcF is derived from ECG readings, which the sites conducted in triplicate (three ECGs 5-10 minutes apart).
The mean of all measurements (up to 3) that are readable and available are used at baseline (screening visit) and week 12 (Arm 1).
ECG was not required at week 26 per the protocol thus the week 26 data was not collected.
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Measured at Week 12 in Arm 1 and Week 26 in Arm 2
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Occurrence of Absolute QTcF >480 ms and ≤500 ms, and >500 ms
Délai: Measured through Week 16
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The QTcF is derived from ECG readings, which the sites conducted in triplicate (three ECGs 5-10 minutes apart).
The mean of all measurements (up to 3) that are readable and available are used through week 16 in Arm 1 and Arm 2
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Measured through Week 16
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Occurrence of QTcF Change From Baseline of >30 ms and ≤60 ms, and >60 ms
Délai: Measured through Week 16
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The QTcF is derived from ECG readings, which the sites conducted in triplicate (three ECGs 5-10 minutes apart).
The mean of all measurements (up to 3) that are readable and available are used at baseline (screening visit) and through week 16 in Arm 1 and Arm 2
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Measured through Week 16
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Cumulative Probability of Having One or More Serious Adverse Events (SAEs)
Délai: Measured through Week 86
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An SAE is defined as any untoward medical occurrence that results in death; is life-threatening; requires inpatient hospitalization or prolongation of existing hospitalization; results in persistent or significant disability/incapacity; is a congenital anomaly/birth defect; is an important medical event that may not be immediately life-threatening or result in death or hospitalization but based upon appropriate medical judgment may jeopardize the participant and may require intervention to prevent one of the outcomes listed in the definition above.
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Measured through Week 86
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Proportion With Culture Conversion in Liquid Media at Weeks 4, 8 and 12
Délai: Measured at Weeks 4, 8, and 12
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Proportion of participants who have achieved stable culture conversion, defined as two negative sputum cultures, consecutive or not, without an intervening positive culture and/or visits wherein the participant is unable to produce sputum and has no signs of active TB; occurring before or at the week 4, 8, or 12 visit, respectively.
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Measured at Weeks 4, 8, and 12
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Proportion With Culture Conversion in Solid Media at Weeks 4, 8 and 12
Délai: Measured at Weeks 4, 8, and 12
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Proportion of participants who have achieved stable culture conversion, defined as two negative sputum cultures, consecutive or not, without an intervening positive culture and/or visits wherein the participant is unable to produce sputum and has no signs of active TB; occurring before or at the week 4, 8, or 12 visit, respectively.
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Measured at Weeks 4, 8, and 12
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Cumulative Probability of TB Relapse (by M. Tuberculosis Genotyping)
Délai: Measured from end of treatment (week 12 for Arm 1 and week 26 for Arm2) through Week 86
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For participants who had successful culture conversion through the end of study treatment, TB relapse is defined as a recurrence of TB emanating from the same strain as the participant's originally diagnosed TB, which will be determined through whole genome sequencing.
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Measured from end of treatment (week 12 for Arm 1 and week 26 for Arm2) through Week 86
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Proportion of Treatment-emergent Genotypic and Phenotypic Resistance to BCZD
Délai: Measured through Week 86
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For participants in experimental group only.
Minimum Inhibitory Concentration (MIC) values will be evaluated against resistance-associated variants (RAVs) for paired baseline and failure isolates.
Frequencies and proportions with phenotypic and/or genotypic resistance to any drug will be reported.
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Measured through Week 86
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Median Time (Days) to Positivity in Liquid Culture
Délai: Weeks 1, 2, 3, 4, 6, and 8
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Time to positivity in liquid culture is defined as the days required for a sample to exhibit detectable microbial growth (positive result) in liquid media.
A shorter time to positivity indicates a higher concentration of viable microorganisms in the original sample.
Participants with a negative liquid culture result were imputed to have the 'best' time to positivity of 43 days (>42 days), and participants with contaminated culture results were excluded.
Sputum samples were collected at weeks 1, 2, 3, 4, 6, and 8 for culture in liquid media.
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Weeks 1, 2, 3, 4, 6, and 8
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Serena Koenig, MD, MPH, Brigham and Women's Hospital
- Chercheur principal: Sean Wasserman, MBChB, PhD, University of Cape Town
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Infections des voies respiratoires
- Infections
- Maladies des voies respiratoires
- Maladies pulmonaires
- Infections bactériennes à Gram positif
- Infections bactériennes
- Infections bactériennes et mycoses
- Infections à Actinomycétales
- Infections à mycobactéries
- Tuberculose
- Tuberculose pulmonaire
- Produits chimiques organiques
- Pyridines
- Composés hétérocycliques, 1 anneau
- Composés hétérocycliques
- Composés hétérocycliques, anneau fusionné
- Composés polycycliques
- Amines
- Composés hétérocycliques, 4 anneaux ou plus
- Rifamycines
- Lactams, macrocyclique
- Composés macrocycliques
- Pyrazines
- Composés hétérocycliques, 3 ring
- Hydrazines
- Acides isonicotiniques
- Acides, hétérocyclique
- Éthylènediamines
- Diamines
- Polyamines
- Phénazines
- Clofazimine
- Rifampicine
- Éthambutol
- Isoniazide
- Pyrazinamide
- bedaquiline
- OPC-67683
Autres numéros d'identification d'étude
- 2022p003075
- U01AI170426 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Description du régime IPD
Dans la mesure du possible, nous rendrons les données brutes disponibles dans les publications (directement ou via des annexes en ligne). Bien que l'ensemble de données final soit dépouillé des identifiants avant sa diffusion pour partage, nous pensons qu'il reste la possibilité d'une divulgation déductive de sujets présentant des caractéristiques inhabituelles. Nous mettrons donc les données et la documentation associée à la disposition des utilisateurs dans le cadre d'un processus d'accès contrôlé/d'un accord de partage de données, conformément aux normes internationales en vigueur pour protéger la confidentialité des participants.
Le cas échéant, la documentation des données et les données anonymisées seront déposées pour être partagées avec les données démographiques conformément aux lois et réglementations applicables. Le contenu, le format et l'organisation des données seront conformes aux normes pertinentes en matière de données et de terminologie.
Type d'informations de prise en charge du partage d'IPD
- PROTOCOLE D'ÉTUDE
- SÈVE
- CIF
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .