Tutkimus bevasitsumabista yhdistelmänä kemoimmunoterapian ja atetsolitsumabin kanssa potilailla, joilla on laaja-alainen pienisoluinen keuhkosyöpä ja maksametastaaseja (BELIEVE)

Sisällyttämiskriteerit:

• Tutkittavan kyky allekirjoittaa tietoinen suostumuslomake ja tutkittavan kyky noudattaa tutkimuksen vaatimuksia.
• Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu ES-SCLC (Veterans Administration Lung Study Groupin vaiheistusjärjestelmän mukaan) ja röntgenkuvaus LM:stä diagnoosin yhteydessä.
• Potilaat, joilla on ollut EGFR-mutantti ei-pienisoluinen keuhkosyöpä ja joilla on histologisesti vahvistettu transformaatio pienisoluiseksi keuhkosyöväksi, jossa on maksametastaasseja ja jotka eivät ole aiemmin saaneet kemoterapiaa tai immunoterapiaa, ovat kelvollisia.
• Ei aikaisempaa hoitoa ES-SCLC:hen. Huomautus: potilaita, jotka ovat saaneet aiempaa kemosädehoitoa rajoitetun vaiheen SCLC:hen, on täytynyt hoitaa parantavasti ja heillä on oltava vähintään kuuden kuukauden hoitovapaa aika viimeisestä kemoterapia-, sädehoito- tai kemosädehoitojaksosta ennen ES-SCLC:n diagnoosia.
• Mitattavissa oleva sairaus RECIST v1.1:n mukaan

• Oireettomat potilaat, joilla on hoidettuja tai hoitamattomia keskushermostovaurioita, ovat kelvollisia, jos keskushermostoon kohdistetun hoidon päättymisen ja seulontaradiografisen tutkimuksen välillä ei tapahdu etenemistä ja seuraavat kriteerit täyttyvät:

  • Etäpesäkkeet rajoittuvat pikkuaivoon tai supratentoriaaliseen alueeseen (eli etäpesäkkeitä ei ole keskiaivoon, silmään tai ydinytimeen).
  • Mitattavissa olevan sairauden esiintyminen keskushermoston ulkopuolella RECIST v1.1:n mukaan.
  • Ei aiemmin ollut kallonsisäistä verenvuotoa tai selkäytimen verenvuotoa.
  • Ei stereotaktista sädehoitoa tai koko aivojen sädehoitoa 14 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista tai neurokirurgista resektiota 28 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista.
  • Samanaikainen kortikosteroidihoito ≤ 10 mg oraalista prednisonia tai vastaavaa ja/tai antikonvulsanttihoito vakaalla annoksella.
• ECOG-suorituskykytila ​​0-2.

• Riittävä hematologinen ja pääteelinten toiminta, joka määritellään seuraavilla laboratoriotesteillä, jotka on saatu 14 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista:

  • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN tai kreatiniinipuhdistuma ≥ 45 ml/min (laskettu Cockcroft-Gaultin kaavalla)
  • ANC ≥1,5 x 109/l (1500/µL) ilman granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän tukea
  • Verihiutalemäärä ≥ 100 x 109/l (100 000/µl) ilman verensiirtoa
  • ASAT, ALAT ja alkalinen fosfataasi (ALP) ≤ 5 x normaalin yläraja (ULN) ja seerumin bilirubiini ≤ 1,5 x ULN
  • Potilaat, jotka eivät saa terapeuttista antikoagulaatiota: INR tai aPTT ≤ 1,5 x ULN
  • Potilaille, jotka saavat terapeuttista antikoagulanttia: vakaa antikoagulanttihoito
• Potilaille, joilla on positiivinen hepatiitti C -vasta-aine, HCV-RNA on tehtävä seulonnassa. Potilaat, joilla on positiivinen hepatiitti C -vasta-aine, jotka ovat saaneet aiempaa hoitoa tai luonnollisesti eronneet ja joilla on negatiivinen HCV-RNA, ovat kelvollisia. Hoitamaton C-hepatiittipotilaat voivat ilmoittautua, jos hepatiitti on vakaa eikä potilaalla ole riskiä maksan vajaatoiminnalle. Niiden, jotka saavat samanaikaista HCV-hoitoa, HCV-RNA-tason tulisi olla kvantifiointirajan alapuolella.
• Negatiivinen seerumin raskaustesti hedelmällisessä iässä oleville naisille.

• Hedelmällisessä iässä olevat naiset: suostumus pysymään pidättäytymisestä (ei saa olla heteroseksuaalisesta yhdynnästä) tai käyttää ehkäisymenetelmiä, kuten alla on määritelty:

  • Naisten on pysyttävä raittiudessa tai käytettävä hyväksyttävää ehkäisymenetelmää hoidon aikana ja 5 kuukautta viimeisen atetsolitsumabiannoksen jälkeen ja 6 kuukautta viimeisen bevasitsumabiannoksen jälkeen.
  • Naisen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä, jos hän on postmenopausaalinen, ei ole saavuttanut postmenopausaalista tilaa (≥ 12 kuukautta yhtäjaksoista kuukautisia ilman muuta tunnistettua syytä kuin vaihdevuodet) eikä hänelle ole tehty kirurgista sterilointia (munasarjojen poisto ja/ tai kohtu). Hedelmällisen iän määritelmää voidaan mukauttaa paikallisten ohjeiden tai vaatimusten mukaiseksi.
  • Esimerkkejä hyväksyttävistä ehkäisymenetelmistä ovat miesten sterilointi, hormonaaliset ehkäisyvalmisteet, jotka estävät ovulaatiota, hormoneja vapauttavat kohdunsisäiset välineet ja kupariset kohdunsisäiset välineet.
  • Seksuaalisen raittiuden luotettavuus tulee arvioida suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja potilaan ensisijaiseen ja tavanomaiseen elämäntapaan. Jaksottainen raittius (esim. kalenteri-, ovulaatio-, oireenmukaiset tai postovulaatiomenetelmät) ja vieroitus eivät ole riittäviä ehkäisymenetelmiä.

• Miehet: suostumus pysymään pidättyväisenä ( pidättäytymään heteroseksuaalisesta yhdynnästä) tai käyttämään kondomia ja suostumus pidättäytymään siittiöiden luovuttamisesta, kuten alla on määritelty:

  • Hedelmällisessä iässä olevan naispuolisen kumppanin tai raskaana olevan naiskumppanin kanssa miesten on pysyttävä pidättyväisyydestä tai käytettävä kondomia kemoterapiahoidon aikana (eli karboplatiini ja etoposidi) ja vähintään 6 kuukautta viimeisen kemoterapia-annoksen, atetsolitsumabi- ja bevasitsumabi-annoksen jälkeen, jotta he eivät altistu. alkio. Miesten on pidättäydyttävä luovuttamasta siittiöitä tänä aikana.
  • Seksuaalisen raittiuden luotettavuus tulee arvioida suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja potilaan ensisijaiseen ja tavanomaiseen elämäntapaan. Jaksottainen raittius (esim. kalenteri-, ovulaatio-, oireenmukaiset tai ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole riittäviä menetelmiä lääkealtistuksen estämiseen.

Poissulkemiskriteerit:

• Leptomeningeaalisen sairauden historia
• Aiempi syvä laskimotromboosi, keuhkoembolia tai mikä tahansa muu merkittävä tromboembolia 3 kuukauden aikana ennen ensimmäistä protokollahoitoannosta.

• Riittämättömästi hallinnassa oleva hypertensio (määritelty systoliseksi verenpaineeksi > 150 mmHg ja/tai diastoliseksi verenpaineeksi > 100 mmHg)

  • Antihypertensiivinen hoito näiden parametrien saavuttamiseksi on sallittua.
• Todisteet kasvaimen tunkeutumisesta suuriin verisuoniin tai koskettaen niitä.
• Aiempi hypertensiivinen kriisi tai enkefalopatia
• Merkittävä verisuonisairaus (esim. kirurgista korjausta vaativa aortan aneurysma tai äskettäinen perifeerinen valtimotromboosi) 6 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista
• Anamneesi hemoptysis (≥puoli teelusikallista kirkkaan punaista verta jaksoa kohden) kuukauden sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista
• Todisteet verenvuotodiateesista tai koagulopatiasta (terapeuttisen antikoagulantin puuttuessa)
• Nykyinen tai äskettäin (10 päivän sisällä tutkimukseen ilmoittautumisesta) aspiriinin käyttö (> 325 mg/vrk) tai hoito dipyramidolilla, tiklodipiinilla, klopidogreelilla ja klostatsolilla

• Nykyinen täysiannoksisten oraalisten tai parenteraalisten antikoagulanttien tai trombolyyttisten aineiden käyttö terapeuttisiin tarkoituksiin, joka ei ole ollut vakaa > 2 viikkoa ennen tutkimukseen ilmoittautumista

  • Täyden annoksen oraalisten tai parenteraalisten antikoagulanttien käyttö on sallittua niin kauan kuin INR tai aPTT on terapeuttisissa rajoissa (ilmoittautuneen laitoksen lääketieteellisen standardin mukaan) ja potilas on ollut vakaalla annoksella antikoagulanttia vähintään 2 viikon ajan. ennen ilmoittautumista.
  • Ennaltaehkäisevä antikoagulantti laskimonsisäisten laitteiden avoimuuden vuoksi on sallittua, jos aineen aktiivisuus johtaa INR-arvoon < 1,5 × ULN ja aPTT on normaalirajoissa 14 päivän aikana ennen satunnaistamista. Pienen molekyylipainon hepariinin (eli enoksapariinin 40 mg/vrk) profylaktinen käyttö on sallittua.
• Ydinbiopsia tai muu pieni kirurginen toimenpide, lukuun ottamatta verisuonitukilaitteen sijoittamista, 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä bevasitsumabiannosta
• Anamneesissa vatsan tai henkitorven fisteli tai maha-suolikanavan perforaatio 6 kuukauden aikana ennen tutkimukseen ilmoittautumista
• Kliiniset merkit ruoansulatuskanavan tukkeutumisesta tai rutiininomaisen parenteraalisen nesteytyksen, parenteraalisen ravitsemuksen tai letkuruokinnan tarpeesta
• Vakava, parantumaton haava, aktiivinen haavauma tai hoitamaton luunmurtuma
• Proteinuria, joka on osoitettu virtsan mittatikulla tai > 1,0 g proteiinia 24 tunnin virtsankeräyksessä Kaikille potilaille, joilla on ≥ 2+ proteiinia mittatikulla tehdyssä virtsan analyysissä lähtötilanteessa, on suoritettava 24 tunnin virtsankeräys, ja heidän on osoitettava ≤ 1 g proteiinia 24:ssä. tuntia.

• Aktiivinen tai aiempi autoimmuunisairaus tai immuunivajaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidivasta-aineoireyhtymä, Wegenerin granulomatoosi, Sjögrenin oireyhtymä, Guillain-Barrén oireyhtymä , tai multippeliskleroosi (katso liite 12.5 saadaksesi kattavamman luettelon autoimmuunisairauksista ja immuunipuutoista), seuraavin poikkeuksin:

  • Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on ollut autoimmuuniin liittyvä kilpirauhasen vajaatoiminta ja jotka saavat kilpirauhasenkorvaushormonia.
  • Potilaat, joilla on hallinnassa oleva tyypin 1 diabetes ja jotka saavat insuliinihoitoa, voivat osallistua tutkimukseen.
  • Nivelreumapotilaat, joilla on vakaa kipuhoito ja oireet hallinnassa.
  • Potilaat, joilla on ekseema, psoriaasi, lichen simplex chronicus tai vitiligo, joilla on vain dermatologisia oireita (esim. nivelpsoriaasista kärsivät potilaat suljetaan pois), ovat kelvollisia tutkimukseen edellyttäen, että kaikki seuraavat ehdot täyttyvät:
• Ihottuma tulee peittää > 10 % kehon pinta-alasta
• Sairaus on lähtötilanteessa hyvin hallinnassa ja vaatii vain vähätehoisia paikallisia kortikosteroideja
• Perussairauden akuutteja pahenemisvaiheita, jotka vaativat psoraleenia ja ultravioletti-A-säteilyä, metotreksaattia, retinoideja, biologisia aineita, oraalisia kalsineuriinin estäjiä tai voimakkaita tai oraalisia kortikosteroideja, ei ole esiintynyt viimeisen 12 kuukauden aikana

• Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, organisoituva keuhkokuume (esim. obliterans bronchiolitis), lääkkeiden aiheuttama keuhkotulehdus tai idiopaattinen keuhkotulehdus tai näyttöä aktiivisesta keuhkotulehduksesta rintakehän tietokonetomografiassa (CT)

  • Säteilykeuhkotulehduksen esiintyminen säteilykentällä (fibroosi) on sallittu.

• Aktiivinen tuberkuloosi
• Merkittävä sydän- ja verisuonisairaus (kuten New York Heart Associationin luokka II tai suurempi sydänsairaus, sydäninfarkti tai aivoverenkiertohäiriö) 3 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, epästabiili rytmihäiriö tai epästabiili angina pectoris
• Suuri kirurginen toimenpide, muu kuin diagnoosi, 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai suuren kirurgisen toimenpiteen tarpeen ennakointi tutkimuksen aikana
• Muiden pahanlaatuisten kasvainten kuin SCLC:n historia kolmen vuoden aikana ennen seulontaa, lukuun ottamatta pahanlaatuisia kasvaimia, joiden metastaasin tai kuoleman riski on merkityksetön (esim. 5 vuoden OS-osuus yli 90 %), kuten asianmukaisesti hoidettu karsinooma in situ kohdunkaula, ei-melanooma-ihosyöpä, paikallinen eturauhassyöpä, duktaalinen karsinooma in situ tai I vaiheen kohdun syöpä, jota hoidetaan kirurgisesti parantavalla tarkoituksella.
• Vaikea infektio 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, sairaalahoito infektion, bakteremian tai vaikean keuhkokuumeen vuoksi

• Hoito terapeuttisilla oraalisilla tai suonensisäisillä antibiooteilla 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista

  o Potilaat, jotka saavat profylaktisia antibiootteja (esim. virtsatietulehduksen tai kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden pahenemisen estämiseksi), ovat kelvollisia tutkimukseen.

• Aiempi allogeeninen kantasolu- tai kiinteä elinsiirto
• Mikä tahansa muu sairaus, aineenvaihduntahäiriö, fyysisen tutkimuksen löydös tai kliinisen laboratorion löydös, joka on vasta-aiheinen tutkimuslääkkeen käyttämiselle, voi vaikuttaa tulosten tulkintaan tai saattaa potilaan suuren riskin saada hoidon komplikaatioita.
• Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio. HIV-tartunnan saaneet, jotka saavat tehokasta antiretroviraalista hoitoa, ovat kelpoisia, jos viimeisin viruskuormitustesti, joka on tehty kuuden kuukauden sisällä seulonnasta (perustuu lääketieteellisen kartoituksen tarkastelulle), on negatiivinen.
• Tunnettu krooninen hepatiitti B
• Elävät, heikennetyt rokotteet (esim. FluMist®) ovat kiellettyjä 4 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista, atetsolitsumabihoidon aikana ja 5 kuukauden ajan viimeisen atetsolitsumabiannoksen jälkeen.

• Hoito systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kortikosteroidit, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja anti-TNFα-aineet) 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai systeemisen immunosuppressiivisen lääkityksen tarve tutkimushoidon aikana , seuraavin poikkeuksin:

  • Potilaat, jotka ovat saaneet akuuttia, pieniannoksista systeemistä immunosuppressanttia tai kerta-annosta systeemistä immunosuppressanttia (esim. 48 tuntia kortikosteroidia varjoaineallergian hoitoon), ovat kelvollisia tutkimukseen, kun päätutkija on saanut vahvistuksen.
  • Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, jotka ovat saaneet mineralokortikoideja (esim. fludrokortisonia), kortikosteroideja krooniseen obstruktiiviseen keuhkosairauteen (COPD) tai astmaan tai pieniannoksisia kortikosteroideja ortostaattisen hypotension tai lisämunuaisten vajaatoiminnan hoitoon.
• Aiemmat vakavat allergiset anafylaktiset reaktiot kimeerisille tai humanisoiduille vasta-aineille tai fuusioproteiineille
• Tunnettu yliherkkyys kiinanhamsterin munasarjasoluille tai jollekin atetsolitsumabivalmisteen aineosalle
• Tunnettu allergia tai yliherkkyys jollekin bevasitsumabivalmisteen aineosalle
• Käytät tai aiot käyttää perinteisiä kasviperäisiä lääkkeitä.
• Hoito tutkimushoidolla 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista