Studie av Bevacizumab i kombination med kemoimmunoterapi och Atezolizumab hos patienter med omfattande småcellig lungcancer och levermetastaser (BELIEVE)

Inklusionskriterier:

• Möjlighet för föremål att underteckna informerat samtycke och förmåga för föremål att följa studiens krav.
• Histologiskt eller cytologiskt bekräftad ES-SCLC (enligt Veterans Administration Lung Study Group staging system), och radiografisk bekräftelse av LM vid diagnos.
• Patienter med historia av EGFR-mutant icke-småcellig lungcancer med histologiskt bekräftad transformation till småcellig lungcancer med förekomst av levermetastaser, som är kemoterapi- och immunterapinaiva är berättigade.
• Ingen tidigare behandling för ES-SCLC. Obs! Patienter som tidigare har fått kemoradioterapi för SCLC i begränsat stadium måste ha behandlats med kurativ avsikt och upplevt ett behandlingsfritt intervall på minst sex månader sedan den senaste cykeln med kemoterapi, strålbehandling eller kemoradioterapi innan diagnosen ES-SCLC
• Mätbar sjukdom per RECIST v1.1

• Asymtomatiska patienter med behandlade eller obehandlade CNS-lesioner är kvalificerade om det inte finns någon progression mellan slutförandet av CNS-riktad terapi och screeningradiografisk studie, och följande kriterier är uppfyllda:

  • Metastaser är begränsade till lillhjärnan eller supratentorialregionen (dvs inga metastaser till mellanhjärnan, pons eller medulla).
  • Förekomst av mätbar sjukdom utanför CNS per RECIST v1.1.
  • Ingen historia av intrakraniell blödning eller ryggmärgsblödning.
  • Ingen stereotaktisk strålbehandling eller strålbehandling av hela hjärnan inom 14 dagar före påbörjad studiebehandling eller neurokirurgisk resektion inom 28 dagar före påbörjad studiebehandling.
  • Samtidig behandling av kortikosteroider ≤ 10 mg oral prednison eller motsvarande och/eller antikonvulsiv behandling vid stabil dos.
• ECOG-prestandastatus på 0-2.

• Adekvat hematologisk funktion och ändorgansfunktion, definierad av följande laboratorietestresultat, erhållna inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas:

  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance ≥ 45 mL/min (beräknat med Cockcroft-Gault-formeln)
  • ANC ≥1,5 x 109/L (1500/µL) utan stöd för granulocytkolonistimulerande faktor
  • Trombocytantal ≥ 100 x 109/L (100 000/µL) utan transfusion
  • AST, ALAT och alkaliskt fosfatas (ALP) ≤ 5 x övre normalgränsen (ULN) och serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN
  • För patienter som inte får terapeutisk antikoagulering: INR eller aPTT ≤ 1,5 x ULN
  • För patienter som får terapeutisk antikoagulering: stabil antikoagulationsregim
• För patienter som har positiv hepatit C-antikropp måste HCV-RNA utföras vid screening. För patienter med en positiv hepatit C-antikropp med tidigare behandling eller naturlig upplösning som har negativ HCV-RNA är berättigade. Patienter med obehandlad hepatit C kan registreras om hepatit är stabil och patienten inte löper risk för leverdekompensation. För dem som samtidigt behandlas med HCV bör HCV-RNA-nivån vara under kvantifieringsgränsen.
• Negativt serumgraviditetstest för fertila kvinnor.

• För kvinnor i fertil ålder: överenskommelse om att förbli abstinenta (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda preventivmetoder, enligt definitionen nedan:

  • Kvinnor måste förbli abstinenta eller använda en acceptabel preventivmetod under behandlingsperioden och i 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab och 6 månader efter den sista dosen av bevacizumab.
  • En kvinna anses vara i fertil ålder om hon är postmenarkal, inte har nått ett postmenopausalt tillstånd (≥ 12 sammanhängande månader av amenorré utan någon annan identifierad orsak än klimakteriet) och inte har genomgått kirurgisk sterilisering (borttagning av äggstockar och/ eller livmodern). Definitionen av barnafödande potential kan anpassas för anpassning till lokala riktlinjer eller krav.
  • Exempel på acceptabla preventivmetoder inkluderar manlig sterilisering, hormonella preventivmedel som hämmar ägglossning, hormonfrisättande intrauterina anordningar och intrauterina kopparanordningar.
  • Tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet bör utvärderas i relation till varaktigheten av den kliniska prövningen och patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska eller postovulationsmetoder) och abstinens är inte adekvata preventivmedel.

• För män: överenskommelse om att förbli abstinent (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda kondom, och överenskommelse om att avstå från att donera spermier, enligt definitionen nedan:

  • Med en kvinnlig partner i fertil ålder eller gravid kvinnlig partner måste män förbli abstinenta eller använda kondom under behandling med kemoterapi (d.v.s. karboplatin och etoposid) och i minst 6 månader efter den sista dosen av kemoterapi, atezolizumab och bevacizumab för att undvika exponering embryot. Män måste avstå från att donera spermier under samma period.
  • Tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet bör utvärderas i relation till varaktigheten av den kliniska prövningen och patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender-, ägglossnings-, symtotermiska eller post-ägglossningsmetoder) och abstinens är inte adekvata metoder för att förhindra läkemedelsexponering.

Exklusions kriterier:

• Historik av leptomeningeal sjukdom
• Anamnes med djup ventrombos, lungemboli eller annan betydande tromboembolism under de 3 månaderna före den första dosen av protokollbehandling.

• Otillräckligt kontrollerad hypertoni (definierad som systoliskt blodtryck > 150 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck > 100 mmHg)

  • Antihypertensiv terapi för att uppnå dessa parametrar är tillåten.
• Bevis på tumör som invaderar eller angränsar till stora blodkärl.
• Tidigare historia av hypertensiv kris eller encefalopati
• Signifikant vaskulär sjukdom (t.ex. aortaaneurysm som kräver kirurgisk reparation eller nyligen perifer arteriell trombos) inom 6 månader före randomisering
• Historik av hemoptys (≥en halv tesked ljusrött blod per episod) inom 1 månad före studieinskrivning
• Bevis på blödande diates eller koagulopati (i avsaknad av terapeutisk antikoagulering)
• Pågående eller nyligen (inom 10 dagar efter studieregistreringen) användning av aspirin (> 325 mg/dag) eller behandling med dipyramidol, tiklodipin, klopidogrel och clostazol

• Nuvarande användning av fulldos orala eller parenterala antikoagulantia eller trombolytiska medel för terapeutiska ändamål som inte har varit stabil i > 2 veckor före studieregistreringen

  • Användning av fulldos orala eller parenterala antikoagulantia är tillåten så länge som INR eller aPTT är inom terapeutiska gränser (enligt den medicinska standarden för den inskrivande institutionen) och patienten har fått en stabil dos av antikoagulantia i minst 2 veckor före inskrivningen.
  • Profylaktisk antikoagulering för öppenhet hos enheter för venös tillgång är tillåten, förutsatt att medlets aktivitet resulterar i en INR < 1,5 × ULN och aPTT är inom normala gränser inom 14 dagar före randomisering. Profylaktisk användning av lågmolekylärt heparin (d.v.s. enoxaparin 40 mg/dag) är tillåten.
• Kärnbiopsi eller annat mindre kirurgiskt ingrepp, exklusive placering av en vaskulär åtkomstanordning, inom 7 dagar före den första dosen av bevacizumab
• Anamnes på buk- eller trakeosfagal fistel eller gastrointestinal perforation inom 6 månader före studieinskrivning
• Kliniska tecken på gastrointestinala obstruktion eller behov av rutinmässig parenteral hydrering, parenteral näring eller sondmatning
• Allvarligt, icke-läkande sår, aktivt sår eller obehandlad benfraktur
• Proteinuri, som påvisats av urinsticka eller > 1,0 g protein i en 24-timmars urinsamling Alla patienter med ≥ 2+ protein på mätsticksurinanalys vid baslinjen måste genomgå en 24-timmars urinsamling och måste visa ≤ 1 g protein i 24 timmar.

• Aktiv eller historia av autoimmun sjukdom eller immunbrist, inklusive, men inte begränsat till, myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, antifosfolipidantikroppssyndrom, Wegener granulomatosis, Guillagrens syndrom, Guillagrens syndrom , eller multipel skleros (se bilaga 12.5 för en mer omfattande lista över autoimmuna sjukdomar och immunbrister), med följande undantag:

  • Patienter med autoimmunrelaterad hypotyreos i anamnesen som tar sköldkörtelersättningshormon är berättigade till studien.
  • Patienter med kontrollerad typ 1-diabetes mellitus som har en insulinkur är berättigade till studien.
  • Patienter med reumatoid artrit som har en stabil smärtkur med symtomkontroll.
  • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med endast dermatologiska manifestationer (t.ex. patienter med psoriasisartrit är uteslutna) är berättigade till studien förutsatt att alla följande villkor är uppfyllda:
• Utslagen måste täcka > 10 % av kroppsytan
• Sjukdomen är väl kontrollerad vid baslinjen och kräver endast lågpotenta topikala kortikosteroider
• Ingen förekomst av akuta exacerbationer av det underliggande tillståndet som kräver psoralen plus ultraviolett A-strålning, metotrexat, retinoider, biologiska medel, orala kalcineurinhämmare eller högpotenta eller orala kortikosteroider under de senaste 12 månaderna

• Historik av idiopatisk lungfibros, organiserande lunginflammation (t.ex. bronchiolit obliterans), läkemedelsinducerad pneumonit eller idiopatisk pneumonit, eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av datortomografi (CT) av bröstet

  • Historik av strålningspneumonit i strålfältet (fibros) är tillåten.

• Aktiv tuberkulos
• Betydande hjärt-kärlsjukdom (som New York Heart Association klass II eller högre hjärtsjukdom, hjärtinfarkt eller cerebrovaskulär olycka) inom 3 månader innan studiebehandlingen påbörjas, instabil arytmi eller instabil angina
• Större kirurgiska ingrepp, annat än för diagnos, inom 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas, eller förväntan om behov av ett större kirurgiskt ingrepp under studien
• Andra maligniteter i anamnesen än SCLC inom 3 år före screening, med undantag för maligniteter med en försumbar risk för metastasering eller död (t.ex. 5-års OS-frekvens överstigande 90 %), såsom adekvat behandlat karcinom in situ av livmoderhalscancer, icke-melanom hudkarcinom, lokaliserad prostatacancer, ductal carcinom in situ eller stadium I livmodercancer behandlad kirurgiskt med kurativ avsikt.
• Allvarlig infektion inom 4 veckor före påbörjad studiebehandling, inklusive, men inte begränsat till, sjukhusvistelse för infektionskomplikationer, bakteriemi eller svår lunginflammation

• Behandling med terapeutiska orala eller IV-antibiotika inom 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas

  o Patienter som får profylaktisk antibiotika (t.ex. för att förhindra en urinvägsinfektion eller kronisk obstruktiv lungsjukdomsexacerbation) är berättigade till studien.

• Tidigare allogen stamcells- eller fasta organtransplantation
• Alla andra sjukdomar, metabolisk dysfunktion, fynd av fysisk undersökning eller kliniska laboratoriefynd som kontraindikerar användningen av ett prövningsläkemedel, kan påverka tolkningen av resultaten eller kan göra att patienten löper hög risk för behandlingskomplikationer
• Känd infektion med humant immunbristvirus (HIV). HIV-infekterade försökspersoner på effektiv antiretroviral terapi är berättigade om det senaste virusbelastningstestet som utförts inom sex månader efter screening (baserat på medicinsk kartöversikt) är negativt.
• Känd kronisk hepatit B
• Levande, försvagade vacciner (t.ex. FluMist®) är förbjudna inom 4 veckor före påbörjad studiebehandling, under behandling med atezolizumab och i 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab.

• Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (inklusive, men inte begränsad till, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och anti-TNFα-medel) inom 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas, eller förväntan om behov av systemisk immunsuppressiv medicinering under studien , med följande undantag:

  • Patienter som fått akut, systemisk immunsuppressiv medicin i låg dos eller en engångsdos av systemisk immunsuppressiv medicin (t.ex. 48 timmars kortikosteroider för en kontrastallergi) är berättigade till studien efter bekräftelse med huvudutredaren.
  • Patienter som fått mineralokortikoider (t.ex. fludrokortison), kortikosteroider för kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) eller astma, eller lågdoskortikosteroider för ortostatisk hypotoni eller binjurebarksvikt är berättigade till studien.
• Anamnes med allvarliga allergiska anafylaktiska reaktioner på chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner
• Känd överkänslighet mot äggstocksprodukter från kinesisk hamster eller mot någon komponent i atezolizumabformuleringen
• Känd allergi eller överkänslighet mot någon komponent i bevacizumabformuleringen
• Tar för närvarande eller planerar att ta traditionella växtbaserade läkemedel.
• Behandling med undersökningsterapi inom 28 dagar innan studiebehandlingen påbörjas