Badanie bewacyzumabu w skojarzeniu z chemioimmunoterapią i atezolizumabem u pacjentów z rozległym stadium drobnokomórkowego raka płuca i przerzutami do wątroby (BELIEVE)

Kryteria przyjęcia:

• Zdolność osoby badanej do podpisania formularza świadomej zgody oraz zdolność osoby badanej do spełnienia wymagań badania.
• Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie ES-SCLC (zgodnie z systemem oceny stopnia zaawansowania grupy badawczej Veterans Administration Lung Study Group) oraz radiograficzne potwierdzenie LM w chwili rozpoznania.
• Kwalifikują się pacjenci z niedrobnokomórkowym rakiem płuca z mutacją EGFR i histologicznie potwierdzoną transformacją do drobnokomórkowego raka płuca z obecnością przerzutów do wątroby, którzy nie byli wcześniej poddani chemioterapii i immunoterapii.
• Brak wcześniejszego leczenia ES-SCLC. Uwaga: pacjenci, którzy otrzymali wcześniej chemioradioterapię z powodu SCLC w ograniczonym stadium, muszą być leczeni z zamiarem wyleczenia i mieć przerwę w leczeniu wynoszącą co najmniej sześć miesięcy od ostatniego cyklu chemioterapii, radioterapii lub chemioradioterapii przed rozpoznaniem ES-SCLC
• Mierzalna choroba według RECIST v1.1

• Bezobjawowi pacjenci z leczonymi lub nieleczonymi zmianami w OUN kwalifikują się, jeśli nie ma progresji między zakończeniem terapii ukierunkowanej na OUN a przesiewowym badaniem radiograficznym i spełnione są następujące kryteria:

  • Przerzuty są ograniczone do móżdżku lub okolicy nadnamiotowej (tj. brak przerzutów do śródmózgowia, mostu lub rdzenia).
  • Obecność mierzalnej choroby poza OUN według RECIST v1.1.
  • Brak historii krwotoku śródczaszkowego lub krwotoku do rdzenia kręgowego.
  • Brak radioterapii stereotaktycznej lub radioterapii całego mózgu w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub resekcji neurochirurgicznej w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
  • Równoczesna terapia kortykosteroidami ≤ 10 mg doustnego prednizonu lub równoważna i (lub) terapia przeciwdrgawkowa w stałej dawce.
• Stan wydajności ECOG 0-2.

• Odpowiednie funkcje hematologiczne i narządów końcowych, określone na podstawie następujących wyników badań laboratoryjnych, uzyskanych w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania:

  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub klirens kreatyniny ≥ 45 ml/min (obliczono za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta)
  • ANC ≥1,5 x 109/l (1500/µl) bez wsparcia czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów
  • Liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l (100 000/µl) bez transfuzji
  • AspAT, AlAT i fosfataza zasadowa (ALP) ≤ 5 x górna granica normy (GGN) i stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 x GGN
  • Dla pacjentów nieotrzymujących terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych: INR lub aPTT ≤ 1,5 x GGN
  • Dla pacjentów otrzymujących terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe: stabilny schemat leczenia przeciwzakrzepowego
• W przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C podczas badania przesiewowego należy wykonać oznaczenie RNA HCV. Kwalifikują się pacjenci z dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C po wcześniejszym leczeniu lub naturalnym ustąpieniem choroby, którzy mają ujemny wynik HCV RNA. Pacjenci z nieleczonym wirusowym zapaleniem wątroby typu C mogą zostać włączeni do badania, jeśli zapalenie wątroby jest stabilne, a u pacjenta nie występuje ryzyko dekompensacji czynności wątroby. W przypadku osób jednocześnie leczonych HCV poziom RNA HCV powinien być poniżej granicy oznaczalności.
• Ujemny test ciążowy z surowicy u kobiet w wieku rozrodczym.

• Dla kobiet w wieku rozrodczym: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie metod antykoncepcji, jak określono poniżej:

  • Kobiety muszą zachować abstynencję lub stosować akceptowalną metodę antykoncepcji w okresie leczenia oraz przez 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki atezolizumabu i 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki bewacyzumabu.
  • Kobieta jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę, jeśli jest po pierwszej miesiączce, nie osiągnęła stanu pomenopauzalnego (≥ 12 nieprzerwanych miesięcy braku miesiączki bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza) i nie została poddana chirurgicznej sterylizacji (usunięcie jajników i/lub lub macicy). Definicja potencjału rozrodczego może zostać dostosowana do lokalnych wytycznych lub wymagań.
  • Przykłady dopuszczalnych metod antykoncepcji obejmują męską sterylizację, hormonalne środki antykoncepcyjne, które hamują owulację, wkładki wewnątrzmaciczne uwalniające hormony i miedziane wkładki wewnątrzmaciczne.
  • Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia pacjentki. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz odstawienie nie są odpowiednimi metodami antykoncepcji.

• Dla mężczyzn: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub używanie prezerwatywy oraz zgoda na powstrzymanie się od oddawania nasienia, jak określono poniżej:

  • Z partnerką w wieku rozrodczym lub partnerką w ciąży mężczyźni muszą zachować abstynencję lub stosować prezerwatywę podczas leczenia chemioterapią (tj. karboplatyną i etopozydem) oraz przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce chemioterapii atezolizumabem i zarodek. Mężczyźni muszą powstrzymać się od oddawania nasienia w tym samym okresie.
  • Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia pacjentki. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz odstawienie nie są odpowiednimi metodami zapobiegania ekspozycji na lek.

Kryteria wyłączenia:

• Historia choroby opon mózgowo-rdzeniowych
• Historia zakrzepicy żył głębokich, zatorowości płucnej lub jakiejkolwiek innej istotnej choroby zakrzepowo-zatorowej w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki protokołu leczenia.

• Niewystarczająco kontrolowane nadciśnienie tętnicze (zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi > 150 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 100 mmHg)

  • Dopuszczalna jest terapia hipotensyjna mająca na celu osiągnięcie tych parametrów.
• Dowody naciekania lub przylegania guza do głównych naczyń krwionośnych.
• Wcześniejsza historia przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii
• Poważna choroba naczyniowa (np. tętniak aorty wymagający naprawy chirurgicznej lub niedawno przebyta zakrzepica tętnic obwodowych) w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją
• Historia krwioplucia (≥pół łyżeczki jasnoczerwonej krwi na epizod) w ciągu 1 miesiąca przed włączeniem do badania
• Dowody na skazę krwotoczną lub koagulopatię (w przypadku braku terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego)
• Obecne lub niedawne (w ciągu 10 dni od włączenia do badania) stosowanie aspiryny (> 325 mg/dobę) lub leczenie dipiramidolem, tiklodypiną, klopidogrelem i klostazolem

• Bieżące stosowanie pełnej dawki doustnych lub pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych lub leków trombolitycznych w celach terapeutycznych, które nie było stabilne przez > 2 tygodnie przed włączeniem do badania

  • Stosowanie pełnej dawki antykoagulantów doustnych lub pozajelitowych jest dozwolone, o ile INR lub aPTT mieści się w granicach terapeutycznych (zgodnie ze standardem medycznym instytucji rekrutującej), a pacjent przyjmuje leki przeciwzakrzepowe w stałej dawce przez co najmniej 2 tygodnie przed zapisaniem się.
  • Dozwolona jest profilaktyczna antykoagulacja mająca na celu drożność urządzeń do dostępu żylnego, pod warunkiem, że aktywność leku spowoduje, że INR < 1,5 × ULN, a aPTT mieści się w granicach normy w ciągu 14 dni przed randomizacją. Dozwolone jest profilaktyczne stosowanie heparyny drobnocząsteczkowej (tj. enoksaparyny w dawce 40 mg/dobę).
• Biopsja gruboigłowa lub inny drobny zabieg chirurgiczny, z wyłączeniem założenia dostępu naczyniowego, w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki bewacyzumabu
• Historia przetoki brzusznej lub tchawiczo-przełykowej lub perforacji przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania
• Objawy kliniczne niedrożności przewodu pokarmowego lub konieczność rutynowego nawodnienia pozajelitowego, żywienia pozajelitowego lub karmienia przez sondę
• Poważna, niegojąca się rana, aktywny wrzód lub nieleczone złamanie kości
• Białkomocz stwierdzony na podstawie testu paskowego moczu lub > 1,0 g białka w dobowej zbiórce moczu Wszyscy pacjenci z ≥ 2+ białka w badaniu paskowym na początku badania muszą przejść 24-godzinną zbiórkę moczu i muszą wykazać ≤ 1 g białka w ciągu 24 godzin godziny.

• Czynna lub w przeszłości choroba autoimmunologiczna lub niedobór odporności, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré lub stwardnienie rozsiane (pełniejsza lista chorób autoimmunologicznych i niedoborów odporności znajduje się w Załączniku 12.5), z następującymi wyjątkami:

  • Do badania kwalifikują się pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, którzy przyjmują hormon zastępczy tarczycy.
  • Do badania kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, którzy stosują insulinę.
  • Pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów stosujący stabilny schemat leczenia bólu z kontrolą objawów.
  • Pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem przewlekłym lub bielactwem tylko z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów są wykluczeni) kwalifikują się do badania, jeśli spełnione są wszystkie następujące warunki:
• Wysypka musi pokrywać > 10% powierzchni ciała
• Choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie miejscowych kortykosteroidów o małej sile działania
• Brak ostrych zaostrzeń choroby podstawowej wymagającej psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A, metotreksatu, retinoidów, leków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny lub silnych lub doustnych kortykosteroidów w ciągu ostatnich 12 miesięcy

• Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowego zapalenia płuc lub idiopatycznego zapalenia płuc lub dowód aktywnego zapalenia płuc w przesiewowym tomografii komputerowej (CT) klatki piersiowej

  • Dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie).

• Aktywna gruźlica
• Poważna choroba sercowo-naczyniowa (taka jak choroba serca klasy II lub wyższej według New York Heart Association, zawał mięśnia sercowego lub incydent naczyniowo-mózgowy) w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, niestabilna arytmia lub niestabilna dławica piersiowa
• Poważny zabieg chirurgiczny, inny niż w celu postawienia diagnozy, w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania
• Historia nowotworu innego niż DRP w ciągu 3 lat przed badaniem przesiewowym, z wyjątkiem nowotworów o znikomym ryzyku przerzutów lub zgonu (np. 5-letni wskaźnik OS większy niż 90%), takich jak odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy, nieczerniakowy rak skóry, zlokalizowany rak prostaty, rak przewodowy in situ lub rak macicy w stadium I leczony chirurgicznie z zamiarem wyleczenia.
• Ciężkie zakażenie w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań zakażenia, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc

• Leczenie terapeutycznymi antybiotykami doustnymi lub dożylnymi w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania

  o Do badania kwalifikują się pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniom dróg moczowych lub zaostrzeniom przewlekłej obturacyjnej choroby płuc).

• Przebyty allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub narządu miąższowego
• Każda inna choroba, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego, które przeciwwskazają do stosowania badanego leku, mogą wpływać na interpretację wyników lub mogą narazić pacjenta na wysokie ryzyko powikłań leczenia
• Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV). Osoby zakażone wirusem HIV w trakcie skutecznej terapii przeciwretrowirusowej kwalifikują się, jeśli ostatni test obciążenia wirusem wykonany w ciągu sześciu miesięcy od badania przesiewowego (na podstawie przeglądu karty medycznej) jest ujemny.
• Znane przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B
• Żywe, atenuowane szczepionki (np. FluMist®) są zabronione w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badanego leczenia, podczas leczenia atezolizumabem i przez 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki atezolizumabu.

• Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi kortykosteroidami, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i lekami anty-TNFα) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem badanego leczenia lub przewidywanie konieczności ogólnoustrojowego leczenia immunosupresyjnego podczas leczenia badanego , z następującymi wyjątkami:

  • Pacjenci, którzy otrzymali krótkoterminowe, ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne w małej dawce lub jednorazową pulsacyjną dawkę ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych (np. 48-godzinne kortykosteroidy w przypadku alergii na środek kontrastowy) kwalifikują się do badania po uzyskaniu potwierdzenia od głównego badacza.
  • Do badania kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymywali mineralokortykoidy (np. fludrokortyzon), kortykosteroidy z powodu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) lub astmy lub kortykosteroidy w małych dawkach z powodu niedociśnienia ortostatycznego lub niewydolności nadnerczy.
• Historia ciężkich alergicznych reakcji anafilaktycznych na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne
• Znana nadwrażliwość na produkty z komórek jajnika chomika chińskiego lub na którykolwiek składnik preparatu atezolizumabu
• Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu bewacyzumabu
• Obecnie przyjmuje lub planuje przyjmować tradycyjne leki ziołowe.
• Leczenie terapią eksperymentalną w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania