Studie bevacizumabu v kombinaci s chemoimunoterapií a atezolizumabem u pacientů s rozsáhlým stadiem malobuněčného karcinomu plic a jaterních metastáz (BELIEVE)

Kritéria pro zařazení:

• Schopnost subjektu podepsat formulář informovaného souhlasu a schopnost subjektu splnit požadavky studie.
• Histologicky nebo cytologicky potvrzený ES-SCLC (podle stagingového systému Veterans Administration Lung Study Group) a radiografické potvrzení LM při diagnóze.
• Vhodné jsou pacienti s anamnézou EGFR mutantního nemalobuněčného karcinomu plic s histologicky potvrzenou transformací na malobuněčný karcinom plic s přítomností jaterních metastáz, kteří dosud neléčí chemoterapii a imunoterapii.
• Žádná předchozí léčba ES-SCLC. Poznámka: Pacienti, kteří dříve podstoupili chemoradioterapii pro omezené stadium SCLC, musí být léčeni s kurativním záměrem a před diagnózou ES-SCLC musí projít intervalem bez léčby v délce nejméně šesti měsíců od posledního cyklu chemoterapie, radioterapie nebo chemoradioterapie
• Měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1

• Asymptomatičtí pacienti s léčenými nebo neléčenými lézemi CNS jsou způsobilí, pokud nedojde k progresi mezi dokončením terapie zaměřené na CNS a screeningovou radiografickou studií a jsou splněna následující kritéria:

  • Metastázy jsou omezeny na cerebellum nebo supratentoriální oblast (tj. žádné metastázy do středního mozku, mostu nebo medully).
  • Přítomnost měřitelného onemocnění mimo CNS podle RECIST v1.1.
  • Žádná anamnéza intrakraniálního krvácení nebo krvácení do míchy.
  • Žádná stereotaktická radioterapie nebo radioterapie celého mozku během 14 dnů před zahájením studijní léčby nebo neurochirurgická resekce během 28 dnů před zahájením studijní léčby.
  • Současná léčba kortikosteroidy ≤ 10 mg perorálního prednisonu nebo ekvivalentu a/nebo antikonvulzivní léčba ve stabilní dávce.
• Stav výkonu ECOG 0-2.

• Přiměřená hematologická funkce a funkce koncových orgánů, definovaná následujícími výsledky laboratorních testů, získaných během 14 dnů před zahájením studijní léčby:

  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu ≥ 45 ml/min (vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce)
  • ANC ≥1,5 x 109/L (1500/µL) bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů
  • Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/L (100 000/µL) bez transfuze
  • AST, ALT a alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 5 x horní hranice normy (ULN) a sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN
  • U pacientů, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci: INR nebo aPTT ≤ 1,5 x ULN
  • Pro pacienty, kteří dostávají terapeutickou antikoagulaci: stabilní antikoagulační režim
• U pacientů, kteří mají pozitivní protilátky proti hepatitidě C, musí být při screeningu provedena HCV RNA. Vhodné jsou pro pacienty s pozitivní protilátkou proti hepatitidě C s předchozí léčbou nebo přirozeným ústupem, kteří mají negativní HCV RNA. Pacienti s neléčenou hepatitidou C se mohou zapsat, pokud je hepatitida stabilní a pacient není ohrožen jaterní dekompenzací. U pacientů se souběžnou léčbou HCV by hladina HCV RNA měla být pod limitem kvantifikace.
• Těhotenský test s negativním sérem pro ženy ve fertilním věku.

• Pro ženy ve fertilním věku: souhlas zůstat abstinent (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat antikoncepční metody, jak je definováno níže:

  • Ženy musí během léčebného období a po dobu 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu a 6 měsíců po poslední dávce bevacizumabu zůstat abstinovat nebo používat přijatelnou metodu antikoncepce.
  • Žena je považována za ženu ve fertilním věku, pokud je postmenarchální, nedosáhla postmenopauzálního stavu (≥ 12 nepřetržitých měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauzy) a neprodělala chirurgickou sterilizaci (odstranění vaječníků a/nebo nebo děloha). Definici reprodukčního potenciálu lze upravit tak, aby byla v souladu s místními směrnicemi nebo požadavky.
  • Příklady přijatelných antikoncepčních metod zahrnují mužskou sterilizaci, hormonální antikoncepční prostředky, které inhibují ovulaci, nitroděložní tělíska uvolňující hormony a měděná nitroděložní tělíska.
  • Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou adekvátními metodami antikoncepce.

• Pro muže: souhlas zůstat abstinent (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat kondom a souhlas zdržet se darování spermatu, jak je definováno níže:

  • S partnerkou ve fertilním věku nebo těhotnou partnerkou musí muži během léčby chemoterapií (tj. karboplatinou a etoposidem) a po dobu nejméně 6 měsíců po poslední dávce chemoterapie atezolizumab a bevacizumab zůstat abstinovat nebo používat kondom, aby se zabránilo expozici embryo. Muži se během stejného období musí zdržet darování spermatu.
  • Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou adekvátními metodami prevence expozice léku.

Kritéria vyloučení:

• Leptomeningeální onemocnění v anamnéze
• Hluboká žilní trombóza, plicní embolie nebo jakýkoli jiný významný tromboembolismus v anamnéze během 3 měsíců před první dávkou protokolární terapie.

• Nedostatečně kontrolovaná hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak > 150 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak > 100 mmHg)

  • Antihypertenzní terapie k dosažení těchto parametrů je přípustná.
• Důkaz nádoru napadajícího nebo přiléhajícího k hlavním krevním cévám.
• Předchozí anamnéza hypertenzní krize nebo encefalopatie
• Významné vaskulární onemocnění (např. aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávná trombóza periferních tepen) během 6 měsíců před randomizací
• Anamnéza hemoptýzy (≥ půl čajové lžičky jasně červené krve na epizodu) během 1 měsíce před zařazením do studie
• Důkaz krvácivé diatézy nebo koagulopatie (při absenci terapeutické antikoagulace)
• Současné nebo nedávné (do 10 dnů od zařazení do studie) užívání aspirinu (> 325 mg/den) nebo léčba dipyramidolem, tiklodipinem, klopidogrelem a clostazolem

• Současné užívání plné dávky perorálních nebo parenterálních antikoagulancií nebo trombolytických látek pro terapeutické účely, které nebylo stabilní déle než 2 týdny před zařazením do studie

  • Použití plné dávky perorálních nebo parenterálních antikoagulancií je povoleno, pokud je INR nebo aPTT v terapeutických mezích (podle lékařského standardu zařazující instituce) a pokud pacient užívá stabilní dávku antikoagulancií po dobu alespoň 2 týdnů před zápisem.
  • Profylaktická antikoagulace pro průchodnost zařízení pro žilní přístup je povolena za předpokladu, že aktivita látky vede k INR < 1,5 × ULN a aPTT je v normálních mezích během 14 dnů před randomizací. Profylaktické použití nízkomolekulárního heparinu (tj. enoxaparin 40 mg/den) je povoleno.
• Základní biopsie nebo jiný menší chirurgický výkon, s výjimkou umístění zařízení pro cévní vstup, během 7 dnů před první dávkou bevacizumabu
• Anamnéza břišní nebo tracheosfágové píštěle nebo gastrointestinální perforace během 6 měsíců před zařazením do studie
• Klinické příznaky gastrointestinální obstrukce nebo potřeba rutinní parenterální hydratace, parenterální výživy nebo sondové výživy
• Závažná, nehojící se rána, aktivní vřed nebo neléčená zlomenina kosti
• Proteinurie prokázaná močovou proužkou nebo > 1,0 g bílkovin ve 24hodinovém sběru moči Všichni pacienti s ≥ 2+ bílkovin na analýze moči proužkem na začátku musí podstoupit 24hodinový sběr moči a musí prokázat ≤ 1 g bílkovin za 24 hodin hodin.

• Aktivní nebo anamnéza autoimunitního onemocnění nebo imunitní nedostatečnosti, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, syndromu antifosfolipidových protilátek, Wegenerovy granulomatózy, Sjögrenova syndromu, Guillain-Barrého syndromu nebo roztroušená skleróza (podrobnější seznam autoimunitních onemocnění a imunitních nedostatků naleznete v příloze 12.5), s následujícími výjimkami:

  • Do studie jsou vhodní pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze, kteří užívají tyreoidální substituční hormon.
  • Do studie jsou vhodní pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na inzulínovém režimu.
  • Pacienti s revmatoidní artritidou, kteří jsou na stabilním režimu bolesti s kontrolou symptomů.
  • Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligo pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou jsou vyloučeni) jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou splněny všechny následující podmínky:
• Vyrážka musí pokrývat > 10 % plochy povrchu těla
• Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální kortikosteroidy s nízkou účinností
• Žádný výskyt akutních exacerbací základního stavu vyžadujícího psoralen plus ultrafialové záření A, metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné nebo perorální kortikosteroidy během předchozích 12 měsíců

• Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), poléková pneumonitida nebo idiopatická pneumonitida nebo známky aktivní pneumonitidy na screeningu hrudníku počítačovou tomografií (CT)

  • Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena.

• Aktivní tuberkulóza
• Významné kardiovaskulární onemocnění (jako je srdeční onemocnění třídy II nebo vyšší New York Heart Association, infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhoda) během 3 měsíců před zahájením studijní léčby, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris
• Velký chirurgický zákrok, jiný než pro diagnostiku, do 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku během studie
• Anamnéza jiné malignity než SCLC během 3 let před screeningem, s výjimkou malignit se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí (např. 5letá míra OS vyšší než 90 %), jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku, nemelanomový karcinom kůže, lokalizovaný karcinom prostaty, duktální karcinom in situ nebo karcinom dělohy stadia I léčený chirurgicky s kurativním záměrem.
• Závažná infekce během 4 týdnů před zahájením studijní léčby, včetně, ale bez omezení, hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriémii nebo těžkou pneumonii

• Léčba terapeutickými perorálními nebo IV antibiotiky během 2 týdnů před zahájením studijní léčby

  o Pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci), jsou způsobilí pro studii.

• Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo pevných orgánů
• Jakékoli jiné onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález, který kontraindikuje použití hodnoceného léku, může ovlivnit interpretaci výsledků nebo může pacienta vystavit vysokému riziku komplikací léčby.
• Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV). Subjekty infikované HIV na účinné antiretrovirové terapii jsou způsobilé, pokud je poslední test virové zátěže provedený do šesti měsíců od screeningu (na základě lékařského přehledu) negativní.
• Známá chronická hepatitida B
• Živé, atenuované vakcíny (např. FluMist®) jsou zakázány během 4 týdnů před zahájením studijní léčby, během léčby atezolizumabem a po dobu 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu.

• Léčba systémovou imunosupresivní medikací (včetně, ale bez omezení, kortikosteroidů, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a anti-TNFα činidel) během 2 týdnů před zahájením studijní léčby nebo předvídání potřeby systémové imunosupresivní medikace během studijní léčby , s následujícími výjimkami:

  • Pacienti, kteří dostávali akutní, nízkou dávku systémového imunosupresiva nebo jednorázovou pulzní dávku systémového imunosupresiva (např. 48 hodin kortikosteroidů pro alergii na kontrast), jsou způsobilí pro studii po potvrzení u hlavního zkoušejícího.
  • Do studie jsou vhodní pacienti, kteří dostávali mineralokortikoidy (např. fludrokortison), kortikosteroidy pro chronickou obstrukční plicní nemoc (COPD) nebo astma nebo nízké dávky kortikosteroidů pro ortostatickou hypotenzi nebo nedostatečnost nadledvin.
• Anamnéza závažných alergických anafylaktických reakcí na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny
• Známá přecitlivělost na produkty z ovariálních buněk čínského křečka nebo na kteroukoli složku přípravku atezolizumab
• Známá alergie nebo přecitlivělost na kteroukoli složku lékové formy bevacizumabu
• V současné době užíváte nebo plánujete užívat tradiční bylinné léky.
• Léčba zkoumanou terapií během 28 dnů před zahájením studijní léčby