Studie van bevacizumab in combinatie met chemo-immunotherapie en atezolizumab bij patiënten met uitgebreide stadia van kleincellige longkanker en levermetastasen (BELIEVE)

Inclusiecriteria:

• Vaardigheid voor de proefpersoon om het formulier voor geïnformeerde toestemming te ondertekenen en de mogelijkheid voor de proefpersoon om te voldoen aan de vereisten van het onderzoek.
• Histologisch of cytologisch bevestigde ES-SCLC (volgens het stadiëringssysteem van de Veterans Administration Lung Study Group) en radiografische bevestiging van LM bij diagnose.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van EGFR-gemuteerde niet-kleincellige longkanker met histologisch bevestigde transformatie naar kleincellige longkanker met aanwezigheid van levermetastasen, die chemotherapie- en immunotherapie-naïef zijn, komen in aanmerking.
• Geen voorafgaande behandeling voor ES-SCLC. Opmerking: patiënten die eerder chemoradiotherapie hebben gekregen voor SCLC in een beperkt stadium, moeten curatief zijn behandeld en een behandelingsvrij interval van ten minste zes maanden hebben doorgemaakt sinds de laatste chemotherapie-, radiotherapie- of chemoradiotherapiecyclus voorafgaand aan de diagnose van ES-SCLC
• Meetbare ziekte volgens RECIST v1.1

• Asymptomatische patiënten met behandelde of onbehandelde CZS-laesies komen in aanmerking als er geen progressie is tussen voltooiing van CZS-gerichte therapie en screening radiografisch onderzoek, en als aan de volgende criteria wordt voldaan:

  • Metastasen zijn beperkt tot het cerebellum of supratentoriale regio (d.w.z. geen metastasen naar de middenhersenen, pons of medulla).
  • Aanwezigheid van meetbare ziekte buiten het CZS volgens RECIST v1.1.
  • Geen geschiedenis van intracraniale bloeding of ruggenmergbloeding.
  • Geen stereotactische radiotherapie of radiotherapie van de gehele hersenen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling of neurochirurgische resectie binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
  • Gelijktijdige therapie met corticosteroïden ≤ 10 mg oraal prednison of equivalent en/of anticonvulsiva in een stabiele dosis.
• ECOG-prestatiestatus van 0-2.

• Adequate hematologische en eindorgaanfunctie, gedefinieerd door de volgende laboratoriumtestresultaten, verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling:

  • Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of creatinineklaring ≥ 45 ml/min (berekend volgens de formule van Cockcroft-Gault)
  • ANC ≥1,5 x 109/l (1500/µl) zonder ondersteuning van granulocyt-koloniestimulerende factor
  • Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L (100.000/µL) zonder transfusie
  • ASAT, ALAT en alkalische fosfatase (ALP) ≤ 5 x bovengrens van normaal (ULN) en serumbilirubine ≤ 1,5 x ULN
  • Voor patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen: INR of aPTT ≤ 1,5 x ULN
  • Voor patiënten die therapeutische antistolling krijgen: stabiel antistollingsregime
• Voor patiënten met positieve hepatitis C-antilichamen moet HCV-RNA worden uitgevoerd bij de screening. Patiënten met een positief hepatitis C-antilichaam met eerdere behandeling of natuurlijke resolutie die negatief HCV-RNA hebben, komen in aanmerking. Patiënten met onbehandelde hepatitis C kunnen zich inschrijven als de hepatitis stabiel is en de patiënt geen risico loopt op hepatische decompensatie. Voor degenen die gelijktijdig met HCV worden behandeld, moet het HCV-RNA-niveau onder de kwantificeringsgrens liggen.
• Negatieve serumzwangerschapstest voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd.

• Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd: afspraak om onthouding te blijven (afzien van heteroseksuele gemeenschap) of anticonceptiemethoden te gebruiken, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Vrouwen moeten tijdens de behandelingsperiode en gedurende 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab en 6 maanden na de laatste dosis bevacizumab abstinent blijven of een aanvaardbare anticonceptiemethode gebruiken.
  • Een vrouw wordt geacht zwanger te kunnen worden als ze postmenarchaal is, geen postmenopauzale toestand heeft bereikt (≥ 12 ononderbroken maanden amenorroe zonder andere oorzaak dan de menopauze) en geen chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (verwijdering van eierstokken en/of of baarmoeder). De definitie van vruchtbaar potentieel kan worden aangepast voor afstemming met lokale richtlijnen of vereisten.
  • Voorbeelden van aanvaardbare anticonceptiemethoden zijn onder meer mannelijke sterilisatie, hormonale anticonceptiva die de ovulatie remmen, hormoonafgevende spiraaltjes en koperen spiraaltjes.
  • De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische proef en de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen geschikte anticonceptiemethoden.

• Voor mannen: akkoord om onthouding te blijven (afzien van heteroseksuele gemeenschap) of een condoom te gebruiken, en akkoord om af te zien van het doneren van sperma, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden of een zwangere vrouwelijke partner, moeten mannen abstinent blijven of een condoom gebruiken tijdens de behandeling met chemotherapie (d.w.z. carboplatine en etoposide) en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis chemotherapie, atezolizumab en bevacizumab om blootstelling aan het embryo. Mannen moeten in diezelfde periode afzien van het doneren van sperma.
  • De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische proef en de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen adequate methoden om blootstelling aan geneesmiddelen te voorkomen.

Uitsluitingscriteria:

• Geschiedenis van leptomeningeale ziekte
• Geschiedenis van diepe veneuze trombose, longembolie of enige andere significante trombo-embolie gedurende de 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis protocoltherapie.

• Onvoldoende gecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk > 150 mmHg en/of diastolische bloeddruk > 100 mmHg)

  • Antihypertensieve therapie om deze parameters te bereiken is toegestaan.
• Bewijs van tumor die grote bloedvaten binnendringt of aanligt.
• Voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of encefalopathie
• Significante vasculaire ziekte (bijv. aorta-aneurysma waarvoor chirurgisch herstel nodig is of recente perifere arteriële trombose) binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie
• Geschiedenis van bloedspuwing (≥ een halve theelepel helderrood bloed per episode) binnen 1 maand voorafgaand aan de studie-inschrijving
• Bewijs van bloedingsdiathese of coagulopathie (bij afwezigheid van therapeutische antistolling)
• Huidig ​​of recent (binnen 10 dagen na deelname aan het onderzoek) gebruik van aspirine (> 325 mg/dag) of behandeling met dipyramidol, ticlodipine, clopidogrel en clostazol

• Huidig ​​gebruik van volledige dosis orale of parenterale anticoagulantia of trombolytica voor therapeutische doeleinden dat niet stabiel is gedurende > 2 weken voorafgaand aan de studie-inschrijving

  • Het gebruik van volledige dosis orale of parenterale anticoagulantia is toegestaan ​​zolang de INR of aPTT binnen de therapeutische grenzen ligt (volgens de medische standaard van de inschrijvende instelling) en de patiënt gedurende ten minste 2 weken een stabiele dosis anticoagulantia gebruikt voorafgaand aan de inschrijving.
  • Profylactische antistolling voor de doorgankelijkheid van hulpmiddelen voor veneuze toegang is toegestaan, op voorwaarde dat de activiteit van het middel resulteert in een INR < 1,5 × ULN en aPTT binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie binnen normale grenzen valt. Profylactisch gebruik van laagmoleculaire heparine (d.w.z. enoxaparine 40 mg/dag) is toegestaan.
• Kernbiopsie of andere kleine chirurgische ingreep, exclusief plaatsing van een hulpmiddel voor vasculaire toegang, binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis bevacizumab
• Geschiedenis van abdominale of tracheophageale fistel of gastro-intestinale perforatie binnen 6 maanden voorafgaand aan studie-inschrijving
• Klinische tekenen van gastro-intestinale obstructie of behoefte aan routinematige parenterale hydratatie, parenterale voeding of sondevoeding
• Ernstige, niet-genezende wond, actieve zweer of onbehandelde botbreuk
• Proteïnurie, zoals aangetoond door urinepeilstok of > 1,0 g eiwit in een 24-uurs urineverzameling Alle patiënten met ≥ 2+ eiwit op peilstok-urineanalyse bij baseline moeten een 24-uurs urineverzameling ondergaan en moeten ≤ 1 g eiwit in 24 uur aantonen uur.

• Actieve of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of immuundeficiëntie, waaronder, maar niet beperkt tot, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, antifosfolipiden-antilichaamsyndroom, Wegener-granulomatose, syndroom van Sjögren, syndroom van Guillain-Barré of multiple sclerose (zie bijlage 12.5 voor een uitgebreidere lijst van auto-immuunziekten en immuundeficiënties), met de volgende uitzonderingen:

  • Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die schildkliervervangend hormoon gebruiken, komen in aanmerking voor de studie.
  • Patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 die een insulineregime volgen, komen in aanmerking voor de studie.
  • Patiënten met reumatoïde artritis die een stabiel pijnregime volgen met symptoomcontrole.
  • Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (bijv. patiënten met artritis psoriatica zijn uitgesloten) komen in aanmerking voor het onderzoek, mits aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:
• Uitslag moet > 10% van het lichaamsoppervlak bedekken
• De ziekte is bij baseline goed onder controle en vereist alleen lokale corticosteroïden met een lage potentie
• Geen optreden van acute exacerbaties van de onderliggende aandoening waarvoor psoraleen plus ultraviolet A-straling, methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers of krachtige of orale corticosteroïden nodig zijn in de afgelopen 12 maanden

• Geschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie (bijv. Bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen geïnduceerde pneumonitis of idiopathische pneumonitis, of bewijs van actieve pneumonitis bij screening met computertomografie (CT-scan) van de borstkas

  • Voorgeschiedenis van bestralingspneumonitis in het bestralingsveld (fibrose) is toegestaan.

• Actieve tuberculose
• Significante cardiovasculaire ziekte (zoals hartziekte van de New York Heart Association klasse II of hoger, myocardinfarct of cerebrovasculair accident) binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, onstabiele aritmie of onstabiele angina pectoris
• Grote chirurgische ingreep, anders dan voor diagnose, binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep tijdens de studie
• Geschiedenis van andere maligniteit dan SCLC binnen 3 jaar voorafgaand aan screening, met uitzondering van maligniteiten met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden (bijv. 5-jaars OS-percentage hoger dan 90%), zoals adequaat behandeld carcinoom in situ van de baarmoederhals, niet-melanoom huidcarcinoom, gelokaliseerde prostaatkanker, ductaal carcinoom in situ of stadium I baarmoederkanker chirurgisch behandeld met curatieve bedoeling.
• Ernstige infectie binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking

• Behandeling met therapeutische orale of intraveneuze antibiotica binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling

  o Patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijvoorbeeld om een ​​urineweginfectie of exacerbatie van chronische obstructieve longziekte te voorkomen) komen in aanmerking voor de studie.

• Eerdere allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie
• Elke andere ziekte, metabole stoornis, lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumbevinding die het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel contra-indiceert, de interpretatie van de resultaten kan beïnvloeden of de patiënt een hoog risico op behandelingscomplicaties kan geven
• Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV). HIV-geïnfecteerde proefpersonen die effectieve antiretrovirale therapie ondergaan, komen in aanmerking als de meest recente viral load-test die binnen zes maanden na screening is uitgevoerd (gebaseerd op beoordeling van de medische dossiers), negatief is.
• Bekende chronische hepatitis B
• Levende, verzwakte vaccins (bijv. FluMist®) zijn verboden binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, tijdens de behandeling met atezolizumab en gedurende 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab.

• Behandeling met systemische immunosuppressieve medicatie (inclusief, maar niet beperkt tot, corticosteroïden, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en anti-TNFα-middelen) binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling, of anticipatie op de noodzaak van systemische immunosuppressieve medicatie tijdens de studiebehandeling , met de volgende uitzonderingen:

  • Patiënten die acute, laaggedoseerde systemische immunosuppressieve medicatie of een eenmalige pulsdosis systemische immunosuppressieve medicatie kregen (bijv. 48 uur corticosteroïden voor een contrastallergie) komen in aanmerking voor het onderzoek na bevestiging met de hoofdonderzoeker.
  • Patiënten die mineralocorticoïden (bijv. fludrocortison), corticosteroïden voor chronische obstructieve longziekte (COPD) of astma, of laaggedoseerde corticosteroïden voor orthostatische hypotensie of bijnierinsufficiëntie kregen, komen in aanmerking voor de studie.
• Geschiedenis van ernstige allergische anafylactische reacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten
• Bekende overgevoeligheid voor eierstokcelproducten van Chinese hamsters of voor een van de bestanddelen van de formulering van atezolizumab
• Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de bestanddelen van de formulering van bevacizumab
• Gebruikt momenteel of is van plan traditionele kruidengeneesmiddelen te gebruiken.
• Behandeling met onderzoekstherapie binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling