Undersøgelse af Bevacizumab i kombination med kemoimmunterapi og Atezolizumab hos patienter med omfattende småcellet lungekræft og levermetastaser (BELIEVE)

Inklusionskriterier:

• Mulighed for at underskrive informeret samtykkeformular og evne til at overholde undersøgelsens krav.
• Histologisk eller cytologisk bekræftet ES-SCLC (ifølge Veterans Administration Lung Study Group staging system) og radiografisk bekræftelse af LM ved diagnose.
• Patienter med anamnese med EGFR-mutant ikke-småcellet lungecancer med histologisk bekræftet transformation til småcellet lungecancer med tilstedeværelse af levermetastaser, som er kemoterapi- og immunterapi-naive, er berettigede.
• Ingen forudgående behandling for ES-SCLC. Bemærk: Patienter, der tidligere har modtaget kemoradioterapi for SCLC i begrænset stadie, skal have været behandlet med kurativ hensigt og oplevet et behandlingsfrit interval på mindst seks måneder siden den sidste kemoterapi-, strålebehandlings- eller kemoradioterapicyklus før diagnosen ES-SCLC
• Målbar sygdom pr. RECIST v1.1

• Asymptomatiske patienter med behandlede eller ubehandlede CNS-læsioner er berettigede, hvis der ikke er nogen progression mellem afslutning af CNS-styret terapi og screening-radiografisk undersøgelse, og følgende kriterier er opfyldt:

  • Metastaser er begrænset til cerebellum eller supratentorial region (dvs. ingen metastaser til mellemhjernen, pons eller medulla).
  • Tilstedeværelse af målbar sygdom uden for CNS pr. RECIST v1.1.
  • Ingen historie med intrakraniel blødning eller rygmarvsblødning.
  • Ingen stereotaktisk strålebehandling eller helhjernestrålebehandling inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller neurokirurgisk resektion inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
  • Samtidig behandling med kortikosteroider ≤ 10 mg oral prednison eller tilsvarende og/eller antikonvulsiv behandling ved stabil dosis.
• ECOG Performance Status på 0-2.

• Tilstrækkelig hæmatologisk funktion og slutorganfunktion, defineret af følgende laboratorietestresultater, opnået inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling:

  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance ≥ 45 mL/min (beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen)
  • ANC ≥1,5 x 109/L (1500/µL) uden understøttelse af granulocytkolonistimulerende faktor
  • Blodpladeantal ≥ 100 x 109/L (100.000/µL) uden transfusion
  • AST, ALT og alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 5 x øvre normalgrænse (ULN), og serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN
  • For patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering: INR eller aPTT ≤ 1,5 x ULN
  • Til patienter, der får terapeutisk antikoagulering: stabilt antikoagulant regime
• For patienter, der har positivt hepatitis C-antistof, skal HCV-RNA udføres ved screening. For patienter med et positivt hepatitis C-antistof med forudgående behandling eller naturlig opløsning, som har negativ HCV-RNA, er kvalificerede. Patienter med ubehandlet hepatitis C kan optages, hvis hepatitis er stabil, og patienten ikke er i risiko for leverdekompensation. For dem, der er i samtidig HCV-behandling, bør HCV-RNA-niveauet være under kvantificeringsgrænsen.
• Negativ serumgraviditetstest for kvinder i den fødedygtige alder.

• For kvinder i den fødedygtige alder: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge præventionsmetoder som defineret nedenfor:

  • Kvinder skal forblive afholdende eller anvende en acceptabel præventionsmetode under behandlingsperioden og i 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab og 6 måneder efter den sidste dosis af bevacizumab.
  • En kvinde anses for at være i den fødedygtige alder, hvis hun er postmenarkal, ikke har nået en postmenopausal tilstand (≥ 12 sammenhængende måneder med amenoré uden anden identificeret årsag end overgangsalderen) og ikke har gennemgået kirurgisk sterilisering (fjernelse af æggestokke og/ eller livmoder). Definitionen af ​​den fødedygtige potentiale kan tilpasses til lokale retningslinjer eller krav.
  • Eksempler på acceptable svangerskabsforebyggende metoder indbefatter sterilisering af mænd, hormonale svangerskabsforebyggende midler, der hæmmer ægløsning, hormonfrigivende intrauterine anordninger og intrauterine kobberanordninger.
  • Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke tilstrækkelige præventionsmetoder.

• For mænd: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge kondom og aftale om at afstå fra at donere sæd, som defineret nedenfor:

  • Med en kvindelig partner i den fødedygtige alder eller gravid kvindelig partner skal mænd forblive afholdende eller bruge kondom under behandling med kemoterapi (dvs. carboplatin og etoposid) og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis af kemoterapi, atezolizumab og bevacizumab for at undgå eksponering embryonet. Mænd skal afholde sig fra at donere sæd i samme periode.
  • Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptomtermiske eller post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke tilstrækkelige metoder til at forhindre lægemiddeleksponering.

Ekskluderingskriterier:

• Historie om leptomeningeal sygdom
• Anamnese med dyb venetrombose, lungeemboli eller enhver anden signifikant tromboemboli i løbet af de 3 måneder forud for første dosis af protokolbehandling.

• Utilstrækkeligt kontrolleret hypertension (defineret som systolisk blodtryk > 150 mmHg og/eller diastolisk blodtryk > 100 mmHg)

  • Antihypertensiv terapi for at opnå disse parametre er tilladt.
• Bevis på tumor, der invaderer eller støder til større blodkar.
• Tidligere hypertensiv krise eller encefalopati
• Betydelig vaskulær sygdom (f.eks. aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation eller nylig perifer arteriel trombose) inden for 6 måneder før randomisering
• Anamnese med hæmoptyse (≥en halv teskefuld lys rødt blod pr. episode) inden for 1 måned før studieindskrivning
• Tegn på blødende diatese eller koagulopati (i fravær af terapeutisk antikoagulering)
• Aktuel eller nylig (inden for 10 dage efter studieindskrivning) brug af aspirin (> 325 mg/dag) eller behandling med dipyramidol, ticlodipin, clopidogrel og clostazol

• Nuværende brug af fulddosis orale eller parenterale antikoagulantia eller trombolytiske midler til terapeutiske formål, som ikke har været stabil i > 2 uger før studieindskrivning

  • Anvendelse af fulddosis orale eller parenterale antikoagulantia er tilladt, så længe INR eller aPTT er inden for terapeutiske grænser (i henhold til den medicinske standard for den indskrivende institution), og patienten har været på en stabil dosis af antikoagulantia i mindst 2 uger inden tilmeldingen.
  • Profylaktisk antikoagulering for åbenhed af venøse adgangsanordninger er tilladt, forudsat at midlets aktivitet resulterer i en INR < 1,5 × ULN og aPTT er inden for normale grænser inden for 14 dage før randomisering. Profylaktisk brug af lavmolekylært heparin (dvs. enoxaparin 40 mg/dag) er tilladt.
• Kernebiopsi eller anden mindre kirurgisk procedure, eksklusive placering af en vaskulær adgangsanordning, inden for 7 dage før den første dosis af bevacizumab
• Anamnese med abdominal eller tracheosphageal fistel eller gastrointestinal perforation inden for 6 måneder før studieoptagelse
• Kliniske tegn på gastrointestinal obstruktion eller behov for rutinemæssig parenteral hydrering, parenteral ernæring eller sondeernæring
• Alvorligt, ikke-helende sår, aktivt sår eller ubehandlet knoglebrud
• Proteinuri, som påvist ved urinpinde eller > 1,0 g protein i en 24-timers urinopsamling Alle patienter med ≥ 2+ protein på en 24-timers urinprøve ved baseline skal gennemgå en 24-timers urinopsamling og skal demonstrere ≤ 1 g protein i 24 timer. timer.

• Aktiv eller historie med autoimmun sygdom eller immundefekt, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, antiphospholipid antistof syndrom, Wegener granulomatosis, Guillagrens syndrom, Sjögren syndrom , eller dissemineret sklerose (se bilag 12.5 for en mere omfattende liste over autoimmune sygdomme og immundefekter), med følgende undtagelser:

  • Patienter med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme, som er på thyreoidea-erstatningshormon, er kvalificerede til undersøgelsen.
  • Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus, som er på insulinkur, er kvalificerede til undersøgelsen.
  • Patienter med reumatoid arthritis, som er på et stabilt smerteregime med symptomkontrol.
  • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. er patienter med psoriasisgigt udelukket) er kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at alle følgende betingelser er opfyldt:
• Udslæt skal dække > 10 % af kropsoverfladen
• Sygdommen er godt kontrolleret ved baseline og kræver kun lav-potente topikale kortikosteroider
• Ingen forekomst af akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand, der kræver psoralen plus ultraviolet A-stråling, methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere eller højpotente eller orale kortikosteroider inden for de foregående 12 måneder

• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret lungebetændelse eller idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv lungebetændelse på screening thorax computertomografi (CT) scanning

  • Anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt.

• Aktiv tuberkulose
• Betydelig kardiovaskulær sygdom (såsom New York Heart Association klasse II eller større hjertesygdom, myokardieinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke) inden for 3 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, ustabil arytmi eller ustabil angina
• Større kirurgisk indgreb, bortset fra til diagnose, inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for en større kirurgisk procedure under undersøgelsen
• Anamnese med anden malignitet end SCLC inden for 3 år før screening, med undtagelse af maligniteter med en ubetydelig risiko for metastaser eller død (f.eks. 5-års OS-rate på mere end 90%), såsom tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ af livmoderhalskræft, ikke-melanom hudcarcinom, lokaliseret prostatacancer, duktalt carcinom in situ eller stadium I livmoderkræft behandlet kirurgisk med helbredende hensigt.
• Alvorlig infektion inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, inklusive, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriæmi eller svær lungebetændelse

• Behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling

  o Patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. for at forhindre en urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdom) er kvalificerede til undersøgelsen.

• Forudgående transplantation af allogene stamceller eller faste organer
• Enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller klinisk laboratoriefund, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne eller kan gøre patienten i høj risiko for behandlingskomplikationer
• Kendt human immundefektvirus (HIV) infektion. HIV-inficerede forsøgspersoner i effektiv antiretroviral behandling er berettiget, hvis den seneste virusbelastningstest udført inden for seks måneder efter screening (baseret på gennemgang af lægeskemaet) er negativ.
• Kendt kronisk hepatitis B
• Levende, svækkede vacciner (f.eks. FluMist®) er forbudt inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, under behandling med atezolizumab og i 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab.

• Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, kortikosteroider, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og anti-TNFα-midler) inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medicin under undersøgelsen , med følgende undtagelser:

  • Patienter, der modtog akut, lavdosis systemisk immunsuppressiv medicin eller en engangs pulsdosis af systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. 48 timers kortikosteroider for en kontrastallergi) er berettiget til undersøgelsen efter bekræftelse med Principal Investigator er opnået.
  • Patienter, der fik mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison), kortikosteroider mod kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) eller astma eller lavdosis kortikosteroider til ortostatisk hypotension eller binyrebarkinsufficiens er kvalificerede til undersøgelsen.
• Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaktioner på kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner
• Kendt overfølsomhed over for ovariecelleprodukter fra kinesisk hamster eller over for enhver komponent i atezolizumab-formuleringen
• Kendt allergi eller overfølsomhed over for enhver komponent i bevacizumab-formuleringen
• Tager i øjeblikket eller planlægger at tage traditionelle naturlægemidler.
• Behandling med forsøgsbehandling inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling