Étude du bevacizumab en association avec la chimio-immunothérapie et l'atezolizumab chez des patients atteints d'un cancer du poumon à petites cellules au stade étendu et de métastases hépatiques (BELIEVE)

Critère d'intégration:

• Capacité du sujet à signer le formulaire de consentement éclairé et capacité du sujet à se conformer aux exigences de l'étude.
• ES-SCLC confirmé histologiquement ou cytologiquement (selon le système de stadification du groupe d'étude pulmonaire de l'administration des anciens combattants) et confirmation radiographique du LM au moment du diagnostic.
• Les patients ayant des antécédents de cancer du poumon non à petites cellules mutant EGFR avec transformation histologiquement confirmée en cancer du poumon à petites cellules avec présence de métastases hépatiques, qui n'ont jamais reçu de chimiothérapie ni d'immunothérapie sont éligibles.
• Aucun traitement préalable pour ES-SCLC. Remarque : les patients qui ont déjà reçu une chimioradiothérapie pour un SCLC de stade limité doivent avoir été traités à visée curative et avoir connu un intervalle sans traitement d'au moins six mois depuis le dernier cycle de chimiothérapie, de radiothérapie ou de chimioradiothérapie avant le diagnostic de ES-SCLC
• Maladie mesurable selon RECIST v1.1

• Les patients asymptomatiques présentant des lésions du SNC traitées ou non traitées sont éligibles s'il n'y a pas de progression entre la fin du traitement dirigé vers le SNC et l'étude radiographique de dépistage, et si les critères suivants sont remplis :

  • Les métastases sont limitées au cervelet ou à la région supratentorielle (c'est-à-dire qu'il n'y a pas de métastases au mésencéphale, au pont ou à la moelle épinière).
  • Présence d'une maladie mesurable en dehors du SNC selon RECIST v1.1.
  • Aucun antécédent d'hémorragie intracrânienne ou d'hémorragie médullaire.
  • Aucune radiothérapie stéréotaxique ou radiothérapie du cerveau entier dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude ou résection neurochirurgicale dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude.
  • Traitement concomitant de corticoïdes ≤ 10 mg de prednisone orale ou équivalent et/ou traitement anticonvulsivant à dose stable.
• Statut de performance ECOG de 0-2.

• Fonction hématologique et des organes cibles adéquate, définie par les résultats des tests de laboratoire suivants, obtenus dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude :

  • Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine ≥ 45 ml/min (calculée à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault)
  • ANC ≥1,5 x 109/L (1500/µL) sans support du facteur de stimulation des colonies de granulocytes
  • Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L (100 000/µL) sans transfusion
  • AST, ALT et phosphatase alcaline (ALP) ≤ 5 x limite supérieure de la normale (LSN) et bilirubine sérique ≤ 1,5 x LSN
  • Pour les patients ne recevant pas d'anticoagulation thérapeutique : INR ou aPTT ≤ 1,5 x LSN
  • Pour les patients sous anticoagulation thérapeutique : schéma anticoagulant stable
• Pour les patients qui ont des anticorps anti-hépatite C positifs, l'ARN du VHC doit être effectué lors du dépistage. Pour les patients avec un anticorps anti-hépatite C positif avec un traitement antérieur ou une résolution naturelle qui ont un ARN du VHC négatif sont éligibles. Les patients atteints d'hépatite C non traitée peuvent s'inscrire si l'hépatite est stable et si le patient ne présente pas de risque de décompensation hépatique. Pour ceux qui suivent un traitement concomitant contre le VHC, le niveau d'ARN du VHC doit être inférieur à la limite de quantification.
• Test de grossesse sérique négatif pour les femmes en âge de procréer.

• Pour les femmes en âge de procréer : accord pour rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou utiliser des méthodes contraceptives, telles que définies ci-dessous :

  • Les femmes doivent rester abstinentes ou utiliser une méthode contraceptive acceptable pendant la période de traitement et pendant 5 mois après la dernière dose d'atezolizumab et 6 mois après la dernière dose de bevacizumab.
  • Une femme est considérée comme en âge de procréer si elle est post-ménarchée, n'a pas atteint un état post-ménopausique (≥ 12 mois continus d'aménorrhée sans cause identifiée autre que la ménopause), et n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (ablation des ovaires et/ou ou utérus). La définition du potentiel de procréation peut être adaptée pour s'aligner sur les directives ou exigences locales.
  • Des exemples de méthodes contraceptives acceptables comprennent la stérilisation masculine, les contraceptifs hormonaux qui inhibent l'ovulation, les dispositifs intra-utérins libérant des hormones et les dispositifs intra-utérins au cuivre.
  • La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'essai clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception adéquates.

• Pour les hommes : accord de s'abstenir (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou d'utiliser un préservatif, et accord de s'abstenir de donner du sperme, tel que défini ci-dessous :

  • Avec une partenaire féminine en âge de procréer ou une partenaire féminine enceinte, les hommes doivent rester abstinents ou utiliser un préservatif pendant le traitement par chimiothérapie (c'est-à-dire carboplatine et étoposide) et pendant au moins 6 mois après la dernière dose de chimiothérapie, atezolizumab et bevacizumab l'embryon. Les hommes doivent s'abstenir de donner du sperme pendant cette même période.
  • La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'essai clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le sevrage ne sont pas des méthodes adéquates pour prévenir l'exposition aux médicaments.

Critère d'exclusion:

• Antécédents de maladie leptoméningée
• Antécédents de thrombose veineuse profonde, d'embolie pulmonaire ou de toute autre thromboembolie importante au cours des 3 mois précédant la première dose du protocole de traitement.

• Hypertension mal contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique > 150 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique > 100 mmHg)

  • Un traitement antihypertenseur pour atteindre ces paramètres est autorisé.
• Preuve d'une tumeur envahissant ou jouxtant les principaux vaisseaux sanguins.
• Antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie
• Maladie vasculaire significative (par exemple, anévrisme aortique nécessitant une réparation chirurgicale ou thrombose artérielle périphérique récente) dans les 6 mois précédant la randomisation
• Antécédents d'hémoptysie (≥ une demi-cuillère à café de sang rouge vif par épisode) dans le mois précédant l'inscription à l'étude
• Preuve de diathèse hémorragique ou de coagulopathie (en l'absence d'anticoagulation thérapeutique)
• Utilisation actuelle ou récente (dans les 10 jours suivant l'inscription à l'étude) d'aspirine (> 325 mg/jour) ou traitement par dipyramidole, ticlodipine, clopidogrel et clostazol

• Utilisation actuelle d'anticoagulants oraux ou parentéraux à pleine dose ou d'agents thrombolytiques à des fins thérapeutiques qui n'ont pas été stables pendant> 2 semaines avant l'inscription à l'étude

  • L'utilisation d'anticoagulants oraux ou parentéraux à dose complète est autorisée tant que l'INR ou l'aPTT est dans les limites thérapeutiques (selon la norme médicale de l'établissement d'inscription) et que le patient a reçu une dose stable d'anticoagulants pendant au moins 2 semaines avant l'inscription.
  • L'anticoagulation prophylactique pour la perméabilité des dispositifs d'accès veineux est autorisée, à condition que l'activité de l'agent entraîne un INR < 1,5 × LSN et que l'aPTT soit dans les limites normales dans les 14 jours précédant la randomisation. L'utilisation prophylactique d'héparine de bas poids moléculaire (c'est-à-dire énoxaparine 40 mg/jour) est autorisée.
• Biopsie au trocart ou autre intervention chirurgicale mineure, à l'exclusion de la mise en place d'un dispositif d'accès vasculaire, dans les 7 jours précédant la première dose de bevacizumab
• Antécédents de fistule abdominale ou trachéophagienne ou de perforation gastro-intestinale dans les 6 mois précédant l'inscription à l'étude
• Signes cliniques d'obstruction gastro-intestinale ou nécessité d'une hydratation parentérale de routine, d'une nutrition parentérale ou d'une alimentation par sonde
• Plaie grave ne cicatrisant pas, ulcère actif ou fracture osseuse non traitée
• Protéinurie, démontrée par une bandelette urinaire ou > 1,0 g de protéines dans un prélèvement d'urine sur 24 heures les heures.

• Actif ou antécédents de maladie auto-immune ou de déficit immunitaire, y compris, mais sans s'y limiter, la myasthénie grave, la myosite, l'hépatite auto-immune, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie intestinale inflammatoire, le syndrome des anticorps antiphospholipides, la granulomatose de Wegener, le syndrome de Sjögren, le syndrome de Guillain-Barré , ou la sclérose en plaques (voir l'annexe 12.5 pour une liste plus complète des maladies auto-immunes et des déficits immunitaires), avec les exceptions suivantes :

  • Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune qui sont sous hormone de remplacement de la thyroïde sont éligibles pour l'étude.
  • Les patients atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé qui suivent un régime d'insuline sont éligibles pour l'étude.
  • Patients atteints de polyarthrite rhumatoïde qui suivent un régime anti-douleur stable avec contrôle des symptômes.
  • Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec des manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints de rhumatisme psoriasique sont exclus) sont éligibles pour l'étude à condition que toutes les conditions suivantes soient remplies :
• L'éruption doit couvrir > 10 % de la surface corporelle
• La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des corticostéroïdes topiques de faible puissance
• Aucune apparition d'exacerbations aiguës de l'affection sous-jacente nécessitant du psoralène plus un rayonnement ultraviolet A, du méthotrexate, des rétinoïdes, des agents biologiques, des inhibiteurs oraux de la calcineurine ou des corticostéroïdes oraux ou puissants au cours des 12 derniers mois

• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, organisation de pneumonie (par exemple, bronchiolite oblitérante), pneumopathie d'origine médicamenteuse ou pneumonie idiopathique, ou preuve de pneumonie active lors du dépistage par tomodensitométrie (TDM) thoracique

  • Des antécédents de pneumonite radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés.

• Tuberculose active
• Maladie cardiovasculaire importante (telle qu'une maladie cardiaque de classe II de la New York Heart Association ou plus grave, un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral) dans les 3 mois précédant le début du traitement à l'étude, une arythmie instable ou une angine instable
• Intervention chirurgicale majeure, autre que pour le diagnostic, dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure pendant l'étude
• Antécédents de tumeur maligne autre que SCLC dans les 3 ans précédant le dépistage, à l'exception des tumeurs malignes avec un risque négligeable de métastases ou de décès (par exemple, taux de SG sur 5 ans supérieur à 90 %), comme un carcinome in situ du col de l'utérus, carcinome cutané non mélanique, cancer localisé de la prostate, carcinome canalaire in situ ou cancer de l'utérus de stade I traité chirurgicalement à visée curative.
• Infection grave dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, l'hospitalisation pour des complications d'infection, de bactériémie ou de pneumonie grave

• Traitement avec des antibiotiques thérapeutiques oraux ou IV dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude

  o Les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour prévenir une infection des voies urinaires ou une exacerbation d'une maladie pulmonaire obstructive chronique) sont éligibles pour l'étude.

• Antécédents de greffe allogénique de cellules souches ou d'organes solides
• Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'examen physique ou résultat de laboratoire clinique qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental, peut affecter l'interprétation des résultats ou peut exposer le patient à un risque élevé de complications du traitement
• Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Les sujets infectés par le VIH sous traitement antirétroviral efficace sont éligibles si le test de charge virale le plus récent effectué dans les six mois suivant le dépistage (basé sur l'examen du dossier médical) est négatif.
• Hépatite B chronique connue
• Les vaccins vivants atténués (par exemple, FluMist®) sont interdits dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, pendant le traitement par l'atezolizumab et pendant 5 mois après la dernière dose d'atezolizumab.

• Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les corticostéroïdes, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-TNFα) dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation du besoin de médicaments immunosuppresseurs systémiques pendant le traitement à l'étude , avec les exceptions suivantes :

  • Les patients qui ont reçu un médicament immunosuppresseur systémique aigu à faible dose ou une dose pulsée unique de médicament immunosuppresseur systémique (par exemple, 48 heures de corticostéroïdes pour une allergie au produit de contraste) sont éligibles pour l'étude après confirmation avec l'investigateur principal.
  • Les patients qui ont reçu des minéralocorticoïdes (p.
• Antécédents de réactions anaphylactiques allergiques sévères aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion
• Hypersensibilité connue aux produits à base de cellules ovariennes de hamster chinois ou à tout composant de la formulation d'atezolizumab
• Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des composants de la formulation de bevacizumab
• Prenez actuellement ou envisagez de prendre des médicaments traditionnels à base de plantes.
• Traitement avec un traitement expérimental dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude