Studie av Bevacizumab i kombinasjon med kjemoimmunterapi og Atezolizumab hos pasienter med omfattende småcellet lungekreft og levermetastaser (BELIEVE)

Inklusjonskriterier:

• Evne til å undertegne informert samtykkeskjema og evne til å etterkomme studiens krav.
• Histologisk eller cytologisk bekreftet ES-SCLC (i henhold til Veterans Administration Lung Study Group staging system), og radiografisk bekreftelse av LM ved diagnose.
• Pasienter med historie med EGFR-mutant ikke-småcellet lungekreft med histologisk bekreftet transformasjon til småcellet lungekreft med tilstedeværelse av levermetastaser, som er kjemoterapi- og immunterapinaive, er kvalifisert.
• Ingen tidligere behandling for ES-SCLC. Merk: Pasienter som tidligere har fått kjemoradioterapi for SCLC i begrenset stadium må ha blitt behandlet med kurativ hensikt og opplevd et behandlingsfritt intervall på minst seks måneder siden siste kjemoterapi-, strålebehandlings- eller kjemoradioterapisyklus før diagnosen ES-SCLC
• Målbar sykdom per RECIST v1.1

• Asymptomatiske pasienter med behandlede eller ubehandlede CNS-lesjoner er kvalifisert hvis det ikke er noen progresjon mellom fullføring av CNS-rettet terapi og screening-radiografisk studie, og følgende kriterier er oppfylt:

  • Metastaser er begrenset til lillehjernen eller supratentorialregionen (dvs. ingen metastaser til mellomhjernen, pons eller medulla).
  • Tilstedeværelse av målbar sykdom utenfor CNS per RECIST v1.1.
  • Ingen historie med intrakraniell blødning eller ryggmargsblødning.
  • Ingen stereotaktisk strålebehandling eller helhjernestrålebehandling innen 14 dager før oppstart av studiebehandling eller nevrokirurgisk reseksjon innen 28 dager før oppstart av studiebehandling.
  • Samtidig behandling med kortikosteroider ≤ 10 mg peroral prednison eller tilsvarende og/eller antikonvulsiv behandling ved stabil dose.
• ECOG-ytelsesstatus på 0-2.

• Tilstrekkelig hematologisk funksjon og endeorganfunksjon, definert av følgende laboratorietestresultater, oppnådd innen 14 dager før oppstart av studiebehandling:

  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance ≥ 45 mL/min (beregnet ved å bruke Cockcroft-Gault-formelen)
  • ANC ≥1,5 x 109/L (1500/µL) uten støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor
  • Blodplateantall ≥ 100 x 109/L (100 000/µL) uten transfusjon
  • AST, ALT og alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 5 x øvre normalgrense (ULN), og serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN
  • For pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon: INR eller aPTT ≤ 1,5 x ULN
  • For pasienter som får terapeutisk antikoagulasjon: stabilt antikoagulasjonsregime
• For pasienter som har positivt hepatitt C-antistoff, må HCV-RNA utføres ved screening. For pasienter med positivt hepatitt C-antistoff med tidligere behandling eller naturlig oppløsning som har negativ HCV-RNA er kvalifisert. Pasienter med ubehandlet hepatitt C kan registreres dersom hepatitt er stabil, og pasienten ikke er i fare for leverdekompensasjon. For de på samtidig HCV-behandling bør HCV RNA-nivået være under kvantifiseringsgrensen.
• Negativ serumgraviditetstest for kvinner i fertil alder.

• For kvinner i fertil alder: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heteroseksuelt samleie) eller bruke prevensjonsmetoder, som definert nedenfor:

  • Kvinner må forbli avholdende eller bruke en akseptabel prevensjonsmetode under behandlingsperioden og i 5 måneder etter den siste dosen av atezolizumab og 6 måneder etter den siste dosen av bevacizumab.
  • En kvinne anses å være i fertil alder hvis hun er postmenarkal, ikke har nådd en postmenopausal tilstand (≥ 12 sammenhengende måneder med amenoré uten annen identifisert årsak enn overgangsalderen), og ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering (fjerning av eggstokker og/ eller livmor). Definisjonen av fertilitet kan tilpasses for å tilpasses lokale retningslinjer eller krav.
  • Eksempler på akseptable prevensjonsmetoder inkluderer mannlig sterilisering, hormonelle prevensjonsmidler som hemmer eggløsning, hormonfrigjørende intrauterine enheter og kobber intrauterine enheter.
  • Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske eller postovulasjonsmetoder) og abstinenser er ikke tilstrekkelige prevensjonsmetoder.

• For menn: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heterofile samleie) eller bruke kondom, og avtale om å avstå fra å donere sæd, som definert nedenfor:

  • Med en kvinnelig partner i fertil alder eller gravid kvinnelig partner, må menn forbli avholdende eller bruke kondom under behandling med kjemoterapi (dvs. karboplatin og etoposid) og i minst 6 måneder etter siste dose av kjemoterapi, atezolizumab og bevacizumab for å unngå eksponering embryoet. Menn må avstå fra å donere sæd i samme periode.
  • Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender-, eggløsnings-, symptomtermiske eller post-ovulasjonsmetoder) og abstinenser er ikke tilstrekkelige metoder for å forhindre medisineksponering.

Ekskluderingskriterier:

• Historie om leptomeningeal sykdom
• Anamnese med dyp venetrombose, lungeemboli eller annen betydelig tromboemboli i løpet av de 3 månedene før første dose med protokollbehandling.

• Utilstrekkelig kontrollert hypertensjon (definert som systolisk blodtrykk > 150 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk > 100 mmHg)

  • Antihypertensiv terapi for å oppnå disse parametrene er tillatt.
• Bevis på svulst som invaderer eller støter mot store blodårer.
• Tidligere historie med hypertensiv krise eller encefalopati
• Betydelig vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme som krever kirurgisk reparasjon eller nylig perifer arteriell trombose) innen 6 måneder før randomisering
• Anamnese med hemoptyse (≥en halv teskje knallrødt blod per episode) innen 1 måned før studieregistrering
• Bevis på blødende diatese eller koagulopati (i fravær av terapeutisk antikoagulasjon)
• Nåværende eller nylig (innen 10 dager etter studieregistrering) bruk av aspirin (> 325 mg/dag) eller behandling med dipyramidol, ticlodipin, klopidogrel og clostazol

• Nåværende bruk av fulldose orale eller parenterale antikoagulantia eller trombolytiske midler til terapeutiske formål som ikke har vært stabil i > 2 uker før studieregistrering

  • Bruk av fulldose orale eller parenterale antikoagulantia er tillatt så lenge INR eller aPTT er innenfor terapeutiske grenser (i henhold til den medisinske standarden til den innskrivende institusjonen) og pasienten har vært på en stabil dose antikoagulantia i minst 2 uker før påmelding.
  • Profylaktisk antikoagulasjon for åpenhet av venøse tilgangsenheter er tillatt, forutsatt at aktiviteten til midlet resulterer i en INR < 1,5 × ULN og aPTT er innenfor normale grenser innen 14 dager før randomisering. Profylaktisk bruk av lavmolekylært heparin (dvs. enoksaparin 40 mg/dag) er tillatt.
• Kjernebiopsi eller annen mindre kirurgisk prosedyre, unntatt plassering av en vaskulær tilgangsanordning, innen 7 dager før den første dosen av bevacizumab
• Anamnese med abdominal eller trakeosfagal fistel eller gastrointestinal perforering innen 6 måneder før studieregistrering
• Kliniske tegn på gastrointestinal obstruksjon eller behov for rutinemessig parenteral hydrering, parenteral ernæring eller sondeernæring
• Alvorlig, ikke-helende sår, aktivt sår eller ubehandlet benbrudd
• Proteinuri, som påvist av urin peilepinne eller > 1,0 g protein i en 24-timers urinsamling Alle pasienter med ≥ 2+ protein på peilepinne urinanalyse ved baseline må gjennomgå en 24-timers urinsamling og må demonstrere ≤ 1 g protein i 24 timer.

• Aktiv eller historie med autoimmun sykdom eller immunsvikt, inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, antifosfolipid antistoffsyndrom, Wegener granulomatose, Guillagrens syndrom, Guillagren syndrom , eller multippel sklerose (se vedlegg 12.5 for en mer omfattende liste over autoimmune sykdommer og immundefekter), med følgende unntak:

  • Pasienter med en historie med autoimmunrelatert hypotyreose som bruker thyreoidea-erstatningshormon er kvalifisert for studien.
  • Pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus som er på insulinkur er kvalifisert for studien.
  • Pasienter med revmatoid artritt som er på et stabilt smerteregime med symptomkontroll.
  • Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. pasienter med psoriasisartritt er ekskludert) er kvalifisert for studien forutsatt at alle følgende betingelser er oppfylt:
• Utslett må dekke > 10 % av kroppsoverflaten
• Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun lav-potens topikale kortikosteroider
• Ingen forekomst av akutte forverringer av den underliggende tilstanden som krever psoralen pluss ultrafiolett A-stråling, metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere eller høypotente eller orale kortikosteroider i løpet av de siste 12 månedene

• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), medikamentindusert lungebetennelse eller idiopatisk lungebetennelse, eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening av brysttomografi (CT)

  • Anamnese med strålingspneumonitt i strålefeltet (fibrose) er tillatt.

• Aktiv tuberkulose
• Betydelig kardiovaskulær sykdom (som New York Heart Association klasse II eller høyere hjertesykdom, hjerteinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke) innen 3 måneder før oppstart av studiebehandling, ustabil arytmi eller ustabil angina
• Større kirurgisk prosedyre, annet enn for diagnose, innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for en større kirurgisk prosedyre under studien
• Andre maligniteter enn SCLC innen 3 år før screening, med unntak av maligniteter med en ubetydelig risiko for metastasering eller død (f.eks. 5-års OS-rate over 90%), slik som tilstrekkelig behandlet karsinom in situ av livmorhalskreft, ikke-melanom hudkarsinom, lokalisert prostatakreft, ductal carcinoma in situ eller stadium I livmorkreft behandlet kirurgisk med kurativ hensikt.
• Alvorlig infeksjon innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, inkludert, men ikke begrenset til, sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse

• Behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika innen 2 uker før oppstart av studiebehandling

  o Pasienter som får profylaktisk antibiotika (f.eks. for å forhindre urinveisinfeksjon eller kronisk obstruktiv lungesykdomsforverring) er kvalifisert for studien.

• Tidligere allogen stamcelle- eller fastorgantransplantasjon
• Enhver annen sykdom, metabolsk dysfunksjon, funn av fysisk undersøkelse eller kliniske laboratoriefunn som kontraindiserer bruken av et undersøkelsesmiddel, kan påvirke tolkningen av resultatene, eller kan gjøre pasienten i høy risiko for behandlingskomplikasjoner
• Kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV). HIV-infiserte personer på effektiv antiretroviral behandling er kvalifisert hvis den siste virusbelastningstesten utført innen seks måneder etter screening (basert på medisinsk kartgjennomgang) er negativ.
• Kjent kronisk hepatitt B
• Levende, svekkede vaksiner (f.eks. FluMist®) er forbudt innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, under behandling med atezolizumab og i 5 måneder etter siste dose atezolizumab.

• Behandling med systemisk immunsuppressiv medisin (inkludert, men ikke begrenset til, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og anti-TNFα-midler) innen 2 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medisinering under studien , med følgende unntak:

  • Pasienter som fikk akutt, lavdose systemisk immunsuppressiv medisin eller en engangs pulsdose av systemisk immunsuppressiv medisin (f.eks. 48 timer med kortikosteroider for en kontrastallergi) er kvalifisert for studien etter bekreftelse med hovedetterforskeren.
  • Pasienter som fikk mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison), kortikosteroider for kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) eller astma, eller lavdose kortikosteroider for ortostatisk hypotensjon eller binyrebarksvikt er kvalifisert for studien.
• Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaksjoner på kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner
• Kjent overfølsomhet overfor eggstokkcelleprodukter fra kinesisk hamster eller for noen komponent i atezolizumab-formuleringen
• Kjent allergi eller overfølsomhet overfor en hvilken som helst komponent i bevacizumab-formuleringen
• Tar for tiden eller planlegger å ta tradisjonelle urtemedisiner.
• Behandling med forsøksbehandling innen 28 dager før oppstart av studiebehandling