Estudio de bevacizumab en combinación con quimioinmunoterapia y atezolizumab en pacientes con cáncer de pulmón microcítico en estadio extenso y metástasis hepáticas (BELIEVE)

Criterios de inclusión:

• Capacidad del sujeto para firmar un formulario de consentimiento informado y capacidad del sujeto para cumplir con los requisitos del estudio.
• ES-SCLC confirmado histológica o citológicamente (según el sistema de estadificación del Grupo de estudio pulmonar de la Administración de Veteranos) y confirmación radiográfica de LM en el momento del diagnóstico.
• Son elegibles los pacientes con antecedentes de cáncer de pulmón de células no pequeñas con mutación de EGFR con transformación confirmada histológicamente a cáncer de pulmón de células pequeñas con presencia de metástasis hepáticas, que no hayan recibido quimioterapia ni inmunoterapia.
• Sin tratamiento previo para ES-SCLC. Nota: los pacientes que hayan recibido quimiorradioterapia previa para SCLC en estadio limitado deben haber sido tratados con intención curativa y experimentar un intervalo sin tratamiento de al menos seis meses desde el último ciclo de quimioterapia, radioterapia o quimiorradioterapia antes del diagnóstico de ES-SCLC
• Enfermedad medible según RECIST v1.1

• Los pacientes asintomáticos con lesiones del SNC tratadas o no tratadas son elegibles si no hay progresión entre la finalización de la terapia dirigida al SNC y el estudio radiográfico de detección, y se cumplen los siguientes criterios:

  • Las metástasis se limitan al cerebelo o la región supratentorial (es decir, no hay metástasis en el mesencéfalo, la protuberancia o el bulbo raquídeo).
  • Presencia de enfermedad medible fuera del SNC según RECIST v1.1.
  • Sin antecedentes de hemorragia intracraneal o hemorragia medular.
  • Ninguna radioterapia estereotáctica o radioterapia de todo el cerebro en los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio o resección neuroquirúrgica en los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
  • Terapia concurrente de corticosteroides ≤ 10 mg de prednisona oral o equivalente y/o terapia anticonvulsivante a dosis estable.
• Estado de rendimiento ECOG de 0-2.

• Función hematológica y de órganos diana adecuada, definida por los siguientes resultados de pruebas de laboratorio, obtenidos dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio:

  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina ≥ 45 ml/min (calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault)
  • ANC ≥1.5 x 109/L (1500/µL) sin soporte de factor estimulante de colonias de granulocitos
  • Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L (100 000/µL) sin transfusión
  • AST, ALT y fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 5 x límite superior normal (ULN) y bilirrubina sérica ≤ 1,5 x ULN
  • Para pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica: INR o aPTT ≤ 1,5 x LSN
  • Para pacientes que reciben anticoagulación terapéutica: régimen anticoagulante estable
• Para los pacientes que tienen anticuerpos contra la hepatitis C positivos, se debe realizar una prueba de detección de ARN del VHC. Para los pacientes con un anticuerpo de hepatitis C positivo con tratamiento previo o resolución natural que tienen ARN del VHC negativo son elegibles. Los pacientes con hepatitis C no tratada pueden inscribirse si la hepatitis es estable y el paciente no tiene riesgo de descompensación hepática. Para aquellos en tratamiento simultáneo contra el VHC, el nivel de ARN del VHC debe estar por debajo del límite de cuantificación.
• Prueba de embarazo en suero negativa para mujeres en edad fértil.

• Para mujeres en edad fértil: acuerdo de permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar métodos anticonceptivos, como se define a continuación:

  • Las mujeres deben permanecer abstinentes o utilizar un método anticonceptivo aceptable durante el período de tratamiento y durante 5 meses después de la dosis final de atezolizumab y 6 meses después de la dosis final de bevacizumab.
  • Se considera que una mujer está en edad fértil si es posmenárquica, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (≥ 12 meses continuos de amenorrea sin otra causa identificada que la menopausia) y no se ha sometido a esterilización quirúrgica (extirpación de ovarios y/o o útero). La definición de potencial fértil puede adaptarse para alinearse con las pautas o requisitos locales.
  • Los ejemplos de métodos anticonceptivos aceptables incluyen la esterilización masculina, los anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, los dispositivos intrauterinos que liberan hormonas y los dispositivos intrauterinos de cobre.
  • La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos adecuados.

• Para hombres: acuerdo de permanecer abstinente (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar un condón, y acuerdo de abstenerse de donar esperma, como se define a continuación:

  • Con una pareja femenina en edad fértil o una pareja femenina embarazada, los hombres deben permanecer abstinentes o usar un condón durante el tratamiento con quimioterapia (es decir, carboplatino y etopósido) y durante al menos 6 meses después de la última dosis de quimioterapia, atezolizumab y bevacizumab para evitar la exposición. el embrión Los hombres deben abstenerse de donar semen durante este mismo período.
  • La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos adecuados para prevenir la exposición al fármaco.

Criterio de exclusión:

• Antecedentes de enfermedad leptomeníngea
• Antecedentes de trombosis venosa profunda, embolia pulmonar o cualquier otro tromboembolismo importante durante los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del protocolo.

• Hipertensión controlada inadecuadamente (definida como presión arterial sistólica > 150 mmHg y/o presión arterial diastólica > 100 mmHg)

  • Se permite la terapia antihipertensiva para lograr estos parámetros.
• Evidencia de tumor que invade o linda con los principales vasos sanguíneos.
• Historia previa de crisis hipertensiva o encefalopatía
• Enfermedad vascular significativa (por ejemplo, aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente) dentro de los 6 meses anteriores a la aleatorización
• Antecedentes de hemoptisis (≥media cucharadita de sangre roja brillante por episodio) en el mes anterior a la inscripción en el estudio
• Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía (en ausencia de anticoagulación terapéutica)
• Uso actual o reciente (dentro de los 10 días posteriores a la inscripción en el estudio) de aspirina (> 325 mg/día) o tratamiento con dipiramidol, ticlodipino, clopidogrel y clostazol

• Uso actual de dosis completas de anticoagulantes orales o parenterales o agentes trombolíticos con fines terapéuticos que no ha sido estable durante > 2 semanas antes de la inscripción en el estudio

  • Se permite el uso de dosis completas de anticoagulantes orales o parenterales siempre que el INR o el TTPa estén dentro de los límites terapéuticos (de acuerdo con el estándar médico de la institución de inscripción) y el paciente haya recibido una dosis estable de anticoagulantes durante al menos 2 semanas. antes de la inscripción.
  • Se permite la anticoagulación profiláctica para la permeabilidad de los dispositivos de acceso venoso, siempre que la actividad del agente dé como resultado un INR < 1,5 ×LSN y el TTPa esté dentro de los límites normales dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización. Se permite el uso profiláctico de heparina de bajo peso molecular (es decir, enoxaparina 40 mg/día).
• Biopsia central u otro procedimiento quirúrgico menor, excluyendo la colocación de un dispositivo de acceso vascular, dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de bevacizumab
• Antecedentes de fístula abdominal o traqueofágica o perforación gastrointestinal en los 6 meses anteriores a la inscripción en el estudio
• Signos clínicos de obstrucción gastrointestinal o necesidad de hidratación parenteral de rutina, nutrición parenteral o alimentación por sonda
• Herida grave que no cicatriza, úlcera activa o fractura ósea no tratada
• Proteinuria, demostrada por tira reactiva de orina o > 1,0 g de proteína en una muestra de orina de 24 horas Todos los pacientes con ≥ 2+ de proteína en el análisis de orina con tira reactiva al inicio deben someterse a una muestra de orina de 24 horas y deben demostrar ≤ 1 g de proteína en 24 horas. horas.

• Activo o antecedentes de enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia, que incluye, entre otros, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré , o esclerosis múltiple (consulte el Apéndice 12.5 para obtener una lista más completa de enfermedades autoinmunes y deficiencias inmunitarias), con las siguientes excepciones:

  • Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con autoinmunidad que reciben hormona tiroidea de reemplazo son elegibles para el estudio.
  • Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que reciben un régimen de insulina son elegibles para el estudio.
  • Pacientes con artritis reumatoide que están en un régimen de dolor estable con control de los síntomas.
  • Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., se excluyen los pacientes con artritis psoriásica) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:
• La erupción debe cubrir > 10 % de la superficie corporal
• La enfermedad está bien controlada al inicio del estudio y solo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia.
• Ausencia de exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieran psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o corticosteroides orales o de alta potencia en los 12 meses anteriores

• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección

  • Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis).

• Tuberculosis activa
• Enfermedad cardiovascular significativa (como enfermedad cardíaca clase II o superior de la New York Heart Association, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio, arritmia inestable o angina inestable
• Procedimiento de cirugía mayor, que no sea para diagnóstico, dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de un procedimiento de cirugía mayor durante el estudio
• Antecedentes de neoplasia maligna distinta del SCLC en los 3 años anteriores a la selección, con la excepción de neoplasias malignas con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (p. ej., tasa de SG a 5 años superior al 90 %), como el carcinoma in situ de la cuello uterino, carcinoma de piel no melanoma, cáncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ o cáncer uterino en estadio I tratado quirúrgicamente con intención curativa.
• Infección grave dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, que incluye, entre otros, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave.

• Tratamiento con antibióticos orales o intravenosos terapéuticos en las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio

  o Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (p. ej., para prevenir una infección del tracto urinario o una exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles para el estudio.

• Trasplante alogénico previo de células madre u órganos sólidos
• Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que contraindique el uso de un fármaco en investigación, que pueda afectar la interpretación de los resultados o que pueda hacer que el paciente corra un alto riesgo de complicaciones del tratamiento.
• Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Los sujetos infectados por el VIH que reciben una terapia antirretroviral eficaz son elegibles si la prueba de carga viral más reciente realizada dentro de los seis meses posteriores a la selección (según la revisión del historial médico) es negativa.
• Hepatitis B crónica conocida
• Las vacunas vivas atenuadas (p. ej., FluMist®) están prohibidas dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, durante el tratamiento con atezolizumab y durante los 5 meses posteriores a la última dosis de atezolizumab.

• Tratamiento con medicación inmunosupresora sistémica (incluidos, entre otros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-TNFα) dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de medicación inmunosupresora sistémica durante el tratamiento del estudio , con las siguientes excepciones:

  • Los pacientes que recibieron medicamentos inmunosupresores sistémicos en dosis bajas agudas o una dosis única de medicamentos inmunosupresores sistémicos (por ejemplo, 48 horas de corticosteroides para una alergia al contraste) son elegibles para el estudio después de que se haya obtenido la confirmación con el investigador principal.
  • Los pacientes que recibieron mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona), corticosteroides para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o asma, o corticosteroides en dosis bajas para la hipotensión ortostática o la insuficiencia suprarrenal son elegibles para el estudio.
• Antecedentes de reacciones anafilácticas alérgicas graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión
• Hipersensibilidad conocida a productos de células de ovario de hámster chino o a cualquier componente de la formulación de atezolizumab
• Alergia conocida o hipersensibilidad a cualquier componente de la formulación de bevacizumab
• Toma actualmente o planea tomar medicamentos tradicionales a base de hierbas.
• Tratamiento con terapia en investigación dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio