Studie zu Bevacizumab in Kombination mit Chemoimmuntherapie und Atezolizumab bei Patienten mit kleinzelligem Lungenkrebs im fortgeschrittenen Stadium und Lebermetastasen (BELIEVE)

Einschlusskriterien:

• Fähigkeit des Subjekts, eine Einwilligungserklärung zu unterzeichnen und Fähigkeit des Subjekts, die Anforderungen der Studie zu erfüllen.
• Histologisch oder zytologisch bestätigter ES-SCLC (gemäß dem Staging-System der Veterans Administration Lung Study Group) und röntgenologische Bestätigung von LM bei Diagnose.
• Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs mit EGFR-Mutation in der Vorgeschichte und histologisch bestätigter Transformation zu kleinzelligem Lungenkrebs mit Lebermetastasen, die Chemotherapie- und Immuntherapie-naiv sind, sind geeignet.
• Keine vorherige Behandlung für ES-SCLC. Hinweis: Patienten, die eine vorherige Chemoradiotherapie für SCLC im begrenzten Stadium erhalten haben, müssen mit kurativer Absicht behandelt worden sein und seit der letzten Chemotherapie, Strahlentherapie oder Radiochemotherapie vor der Diagnose von ES-SCLC ein behandlungsfreies Intervall von mindestens sechs Monaten erlebt haben
• Messbare Krankheit gemäß RECIST v1.1

• Asymptomatische Patienten mit behandelten oder unbehandelten ZNS-Läsionen sind förderfähig, wenn zwischen Abschluss der ZNS-gesteuerten Therapie und dem Röntgenscreening keine Progression eintritt und die folgenden Kriterien erfüllt sind:

  • Metastasen sind auf das Kleinhirn oder die supratentorielle Region beschränkt (d. h. keine Metastasen in Mittelhirn, Pons oder Medulla).
  • Vorhandensein einer messbaren Krankheit außerhalb des ZNS gemäß RECIST v1.1.
  • Keine Vorgeschichte von intrakraniellen Blutungen oder Rückenmarksblutungen.
  • Keine stereotaktische Strahlentherapie oder Ganzhirnstrahlentherapie innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung oder neurochirurgische Resektion innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.
  • Gleichzeitige Therapie mit Kortikosteroiden ≤ 10 mg orales Prednison oder Äquivalent und/oder antikonvulsive Therapie in stabiler Dosis.
• ECOG-Leistungsstatus von 0-2.

• Angemessene hämatologische und Endorganfunktion, definiert durch die folgenden Labortestergebnisse, die innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung erhalten wurden:

  • Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 45 ml/min (berechnet mit der Cockcroft-Gault-Formel)
  • ANC ≥1,5 x 109/L (1500/µL) ohne Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor-Unterstützung
  • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l (100.000/µl) ohne Transfusion
  • AST, ALT und alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) und Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN
  • Für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten: INR oder aPTT ≤ 1,5 x ULN
  • Für Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten: stabiles Antikoagulans-Regime
• Bei Patienten mit positiven Hepatitis-C-Antikörpern muss beim Screening eine HCV-RNA durchgeführt werden. Für Patienten mit einem positiven Hepatitis-C-Antikörper mit vorheriger Behandlung oder natürlicher Auflösung, die negative HCV-RNA aufweisen, kommen infrage. Patienten mit unbehandelter Hepatitis C können aufgenommen werden, wenn die Hepatitis stabil ist und bei dem Patienten kein Risiko für eine Leberdekompensation besteht. Bei gleichzeitiger HCV-Behandlung sollte der HCV-RNA-Spiegel unter der Bestimmungsgrenze liegen.
• Negativer Serum-Schwangerschaftstest für Frauen im gebärfähigen Alter.

• Für Frauen im gebärfähigen Alter: Zustimmung zur Abstinenz (Unterlassung heterosexuellen Geschlechtsverkehrs) oder zur Anwendung von Verhütungsmethoden, wie unten definiert:

  • Frauen müssen während des Behandlungszeitraums und für 5 Monate nach der letzten Atezolizumab-Dosis und 6 Monate nach der letzten Bevacizumab-Dosis abstinent bleiben oder eine akzeptable Verhütungsmethode anwenden.
  • Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie postmenarchal ist, keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (≥ 12 ununterbrochene Monate Amenorrhoe ohne erkennbare andere Ursache als die Menopause) und sich keiner chirurgischen Sterilisation unterzogen hat (Entfernung der Eierstöcke und/ oder Gebärmutter). Die Definition des gebärfähigen Potenzials kann zur Angleichung an lokale Richtlinien oder Anforderungen angepasst werden.
  • Beispiele für akzeptable Verhütungsmethoden sind Sterilisation beim Mann, hormonelle Verhütungsmittel, die den Eisprung hemmen, hormonfreisetzende Intrauterinpessare und Intrauterinpessare aus Kupfer.
  • Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine geeigneten Verhütungsmethoden.

• Für Männer: Zustimmung zur Abstinenz (Unterlassung heterosexuellen Geschlechtsverkehrs) oder zur Verwendung eines Kondoms und Zustimmung zum Verzicht auf Samenspenden, wie im Folgenden definiert:

  • Mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter oder einer schwangeren Partnerin müssen Männer während der Behandlung mit Chemotherapie (d. h. Carboplatin und Etoposid) und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis der Chemotherapie, Atezolizumab und Bevacizumab abstinent bleiben oder ein Kondom verwenden, um eine Exposition zu vermeiden der Embryo. Männer müssen in diesem Zeitraum auf eine Samenspende verzichten.
  • Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Post-Ovulationsmethoden) und Entzug sind keine angemessenen Methoden, um eine Arzneimittelexposition zu verhindern.

Ausschlusskriterien:

• Geschichte der leptomeningealen Krankheit
• Vorgeschichte von tiefer Venenthrombose, Lungenembolie oder anderen signifikanten Thromboembolien während der 3 Monate vor der ersten Dosis der Protokolltherapie.

• Unzureichend kontrollierter Bluthochdruck (definiert als systolischer Blutdruck > 150 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg)

  • Eine antihypertensive Therapie zur Erreichung dieser Parameter ist zulässig.
• Nachweis eines Tumors, der in große Blutgefäße eindringt oder daran angrenzt.
• Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder Enzephalopathie
• Signifikante Gefäßerkrankung (z. B. Aortenaneurysma, das eine chirurgische Reparatur erfordert, oder kürzlich aufgetretene periphere arterielle Thrombose) innerhalb von 6 Monaten vor Randomisierung
• Vorgeschichte von Hämoptyse (≥ ein halber Teelöffel hellrotes Blut pro Episode) innerhalb von 1 Monat vor Studieneinschreibung
• Nachweis einer Blutungsdiathese oder Gerinnungsstörung (ohne therapeutische Antikoagulation)
• Aktuelle oder kürzliche (innerhalb von 10 Tagen nach Studieneinschluss) Einnahme von Aspirin (> 325 mg/Tag) oder Behandlung mit Dipyramidol, Ticlodipin, Clopidogrel und Clostazol

• Aktuelle Anwendung von oralen oder parenteralen Antikoagulanzien oder Thrombolytika in voller Dosis zu therapeutischen Zwecken, die für > 2 Wochen vor Studieneinschluss nicht stabil war

  • Die Anwendung von oralen oder parenteralen Antikoagulanzien in voller Dosis ist zulässig, solange die INR oder aPTT innerhalb der therapeutischen Grenzen liegt (gemäß dem medizinischen Standard der aufnehmenden Einrichtung) und der Patient seit mindestens 2 Wochen eine stabile Dosis von Antikoagulanzien erhält vor der Einschreibung.
  • Eine prophylaktische Antikoagulation für die Durchgängigkeit venöser Zugangsvorrichtungen ist zulässig, sofern die Aktivität des Mittels zu einem INR < 1,5 × ULN führt und die aPTT innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung innerhalb der normalen Grenzen liegt. Die prophylaktische Anwendung von niedermolekularem Heparin (d. h. Enoxaparin 40 mg/Tag) ist erlaubt.
• Stanzbiopsie oder andere kleinere chirurgische Eingriffe, mit Ausnahme der Platzierung eines Gefäßzugangsinstruments, innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Bevacizumab-Dosis
• Anamnese einer abdominalen oder tracheosphagealen Fistel oder gastrointestinalen Perforation innerhalb von 6 Monaten vor Studieneinschluss
• Klinische Anzeichen einer gastrointestinalen Obstruktion oder Notwendigkeit einer routinemäßigen parenteralen Flüssigkeitszufuhr, parenteralen Ernährung oder Sondenernährung
• Schwere, nicht heilende Wunde, aktives Geschwür oder unbehandelter Knochenbruch
• Proteinurie, nachgewiesen durch Urinteststreifen oder > 1,0 g Protein in einer 24-Stunden-Urinsammlung Alle Patienten mit ≥ 2+ Protein bei der Teststreifen-Urinanalyse zu Studienbeginn müssen sich einer 24-Stunden-Urinsammlung unterziehen und müssen ≤ 1 g Protein in 24 nachweisen Std.

• Aktive oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder Immunschwäche, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom oder Multiple Sklerose (siehe Anhang 12.5 für eine umfassendere Liste von Autoimmunerkrankungen und Immunschwächen), mit den folgenden Ausnahmen:

  • Patienten mit einer Autoimmun-assoziierten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die Schilddrüsen-Ersatzhormone einnehmen, sind für die Studie geeignet.
  • Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus, die sich einer Insulinbehandlung unterziehen, sind für die Studie geeignet.
  • Patienten mit rheumatoider Arthritis, die ein stabiles Schmerzregime mit Symptomkontrolle erhalten.
  • Patienten mit Ekzemen, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis sind ausgeschlossen) sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:
• Hautausschlag muss > 10 % der Körperoberfläche bedecken
• Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrigwirksame topische Kortikosteroide
• Kein Auftreten von akuten Exazerbationen der zugrunde liegenden Erkrankung, die Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksame oder orale Kortikosteroide innerhalb der letzten 12 Monate erforderten

• Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), arzneimittelinduzierter Pneumonitis oder idiopathischer Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening einer Computertomographie (CT) des Brustkorbs

  • Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig.

• Aktive Tuberkulose
• Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung (wie z. B. Herzerkrankung der New York Heart Association Klasse II oder höher, Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärer Unfall) innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung, instabile Arrhythmie oder instabile Angina pectoris
• Größerer chirurgischer Eingriff, außer zur Diagnose, innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder voraussichtliche Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs während der Studie
• Anamnese anderer Malignome als SCLC innerhalb von 3 Jahren vor dem Screening, mit Ausnahme von Malignomen mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- oder Todesrisiko (z. B. 5-Jahres-OS-Rate von mehr als 90 %), wie z Gebärmutterhalskrebs, nicht-melanozytäres Hautkarzinom, lokalisierter Prostatakrebs, duktales Karzinom in situ oder Gebärmutterkrebs im Stadium I, der chirurgisch mit kurativer Absicht behandelt wurde.
• Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhauseinweisung wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung

• Behandlung mit therapeutischen oralen oder intravenösen Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung

  o Patienten, die prophylaktische Antibiotika erhalten (z. B. um einer Harnwegsinfektion oder einer Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung vorzubeugen) sind für die Studie geeignet.

• Vorherige allogene Stammzell- oder solide Organtransplantation
• Alle anderen Krankheiten, Stoffwechselstörungen, Befunde einer körperlichen Untersuchung oder klinische Laborbefunde, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren, können die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen oder den Patienten einem hohen Risiko von Behandlungskomplikationen aussetzen
• Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV). HIV-infizierte Personen, die eine wirksame antiretrovirale Therapie erhalten, sind förderfähig, wenn der letzte Viruslasttest, der innerhalb von sechs Monaten nach dem Screening durchgeführt wurde (basierend auf der Überprüfung der Krankenakte), negativ ist.
• Bekannte chronische Hepatitis B
• Lebende, attenuierte Impfstoffe (z. B. FluMist®) sind innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, während der Behandlung mit Atezolizumab und für 5 Monate nach der letzten Atezolizumab-Dosis verboten.

• Behandlung mit systemischer immunsuppressiver Medikation (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kortikosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-TNFα-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit einer systemischen immunsuppressiven Medikation während der Studienbehandlung , mit folgenden Ausnahmen:

  • Patienten, die eine akute, niedrig dosierte systemische immunsuppressive Medikation oder eine einmalige Impulsdosis einer systemischen immunsuppressiven Medikation (z. B. 48 Stunden Kortikosteroide bei einer Kontrastmittelallergie) erhalten haben, sind für die Studie geeignet, nachdem die Bestätigung vom Hauptprüfarzt eingeholt wurde.
  • Patienten, die Mineralokortikoide (z. B. Fludrokortison), Kortikosteroide gegen chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) oder Asthma oder niedrig dosierte Kortikosteroide gegen orthostatische Hypotonie oder Nebenniereninsuffizienz erhalten haben, sind für die Studie geeignet.
• Vorgeschichte schwerer allergischer anaphylaktischer Reaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Ovarialzellprodukte des Chinesischen Hamsters oder gegen einen Bestandteil der Atezolizumab-Formulierung
• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil der Bevacizumab-Formulierung
• Derzeitige Einnahme oder geplante Einnahme traditioneller pflanzlicher Arzneimittel.
• Behandlung mit Prüftherapie innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung