Изучение бевацизумаба в комбинации с химиоиммунотерапией и атезолизумабом у пациентов с распространенной стадией мелкоклеточного рака легкого и метастазами в печень (BELIEVE)

Критерии включения:

• Способность субъекта подписать форму информированного согласия и способность субъекта соблюдать требования исследования.
• Гистологически или цитологически подтвержденный ES-SCLC (в соответствии с системой стадирования Управления по изучению легких для ветеранов) и рентгенографическое подтверждение лейомиомы при постановке диагноза.
• Пациенты с мутацией EGFR в анамнезе немелкоклеточного рака легкого с гистологически подтвержденной трансформацией в мелкоклеточный рак легкого с наличием метастазов в печени, которые ранее не получали химиотерапию и иммунотерапию, имеют право на участие.
• Отсутствие предшествующего лечения ES-SCLC. Примечание: пациенты, ранее получавшие химиолучевую терапию по поводу ограниченной стадии МРЛ, должны пройти лечение с лечебной целью и иметь перерыв в лечении не менее шести месяцев с момента последнего цикла химиотерапии, лучевой терапии или химиолучевой терапии до постановки диагноза ES-SCLC.
• Поддающееся измерению заболевание согласно RECIST v1.1

• Бессимптомные пациенты с леченными или нелечеными поражениями ЦНС имеют право на участие, если нет прогресса между завершением терапии, направленной на ЦНС, и скрининговым рентгенографическим исследованием, и выполняются следующие критерии:

  • Метастазы ограничены мозжечком или супратенториальной областью (т. е. нет метастазов в средний мозг, мост или продолговатый мозг).
  • Наличие поддающегося измерению заболевания за пределами ЦНС согласно RECIST v1.1.
  • Отсутствие в анамнезе внутричерепного кровоизлияния или кровоизлияния в спинной мозг.
  • Никакой стереотаксической лучевой терапии или лучевой терапии всего головного мозга в течение 14 дней до начала исследуемого лечения или нейрохирургической резекции в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.
  • Сопутствующая терапия кортикостероидами ≤ 10 мг перорально преднизолоном или его эквивалентом и/или противосудорожной терапией в стабильной дозе.
• Статус производительности ECOG 0-2.

• Адекватная гематологическая функция и функция органов-мишеней, определяемая по результатам следующих лабораторных анализов, полученных в течение 14 дней до начала исследуемого лечения:

  • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ВГН или клиренс креатинина ≥ 45 мл/мин (рассчитано по формуле Кокрофта-Голта)
  • ANC ≥1,5 x 109/л (1500/мкл) без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора
  • Количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л (100 000/мкл) без переливания
  • АСТ, АЛТ и щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 5 x верхняя граница нормы (ВГН), билирубин сыворотки ≤ 1,5 x ВГН
  • Для пациентов, не получающих терапевтическую антикоагулянтную терапию: МНО или АЧТВ ≤ 1,5 x ВГН
  • Для пациентов, получающих терапевтические антикоагулянты: стабильный режим антикоагулянтной терапии
• У пациентов с положительным результатом на антитела к гепатиту С определение РНК ВГС должно проводиться при скрининге. Для пациентов с положительным результатом на антитела к гепатиту С с предшествующим лечением или естественным выздоровлением, которые имеют отрицательную РНК ВГС, имеют право. Пациенты с нелеченным гепатитом С могут быть включены в исследование, если гепатит стабилен и у них нет риска печеночной декомпенсации. У тех, кто одновременно лечится от ВГС, уровень РНК ВГС должен быть ниже предела количественного определения.
• Отрицательный сывороточный тест на беременность у женщин детородного возраста.

• Для женщин детородного возраста: согласие оставаться воздержанными (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать методы контрацепции, как определено ниже:

  • Женщины должны воздерживаться от употребления наркотиков или использовать приемлемый метод контрацепции в течение периода лечения и в течение 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба и 6 месяцев после последней дозы бевацизумаба.
  • Женщина считается способной к деторождению, если она находится в постменархальном периоде, не достигла постменопаузального состояния (≥ 12 непрерывных месяцев аменореи без установленной причины, кроме менопаузы) и не подвергалась хирургической стерилизации (удаление яичников и/или или матки). Определение детородного потенциала может быть адаптировано для приведения в соответствие с местными правилами или требованиями.
  • Примеры приемлемых методов контрацепции включают мужскую стерилизацию, гормональные контрацептивы, подавляющие овуляцию, внутриматочные спирали, высвобождающие гормоны, и медные внутриматочные спирали.
  • Надежность полового воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстиненция не являются адекватными методами контрацепции.

• Для мужчин: согласие воздерживаться (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать презерватив, а также согласие воздерживаться от донорства спермы, как определено ниже:

  • С партнершей детородного возраста или беременной женщиной мужчины должны воздерживаться или использовать презерватив во время лечения химиотерапией (т. эмбрион. Мужчины должны воздерживаться от донорства спермы в этот же период.
  • Надежность полового воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарные, овуляционные, симптотермальные или постовуляционные методы) и абстиненция не являются адекватными методами предотвращения воздействия наркотиков.

Критерий исключения:

• История лептоменингиальной болезни
• История тромбоза глубоких вен, легочной эмболии или любой другой значительной тромбоэмболии в течение 3 месяцев до первой дозы протокольной терапии.

• Неадекватно контролируемая артериальная гипертензия (определяется как систолическое артериальное давление > 150 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст.)

  • Допустима антигипертензивная терапия для достижения этих показателей.
• Признаки инвазии или примыкания опухоли к крупным кровеносным сосудам.
• Гипертонический криз или энцефалопатия в анамнезе
• Значительное сосудистое заболевание (например, аневризма аорты, требующая хирургического лечения, или недавний тромбоз периферических артерий) в течение 6 месяцев до рандомизации
• Кровохарканье в анамнезе (≥половины чайной ложки ярко-красной крови на эпизод) в течение 1 месяца до включения в исследование
• Признаки геморрагического диатеза или коагулопатии (при отсутствии терапевтической антикоагулянтной терапии)
• Текущее или недавнее (в течение 10 дней после включения в исследование) применение аспирина (> 325 мг/сут) или лечение дипирамидолом, тиклодипином, клопидогрелом и клостазолом

• Текущее использование полных доз пероральных или парентеральных антикоагулянтов или тромболитиков в терапевтических целях, которое не было стабильным в течение > 2 недель до включения в исследование

  • Использование полных доз пероральных или парентеральных антикоагулянтов разрешено, если МНО или АЧТВ находятся в терапевтических пределах (в соответствии с медицинским стандартом принимающего учреждения) и пациент принимает стабильную дозу антикоагулянтов в течение как минимум 2 недель. до зачисления.
  • Профилактическая антикоагулянтная терапия для обеспечения проходимости устройств венозного доступа разрешена при условии, что активность препарата приводит к МНО < 1,5 × ВГН и АЧТВ находится в пределах нормы в течение 14 дней до рандомизации. Разрешается профилактическое применение низкомолекулярного гепарина (например, эноксапарина 40 мг/сут).
• Пункционная биопсия или другая малая хирургическая процедура, за исключением установки устройства для сосудистого доступа, в течение 7 дней до введения первой дозы бевацизумаба.
• Наличие в анамнезе абдоминального или трахеофагеального свища или перфорации желудочно-кишечного тракта в течение 6 месяцев до включения в исследование
• Клинические признаки желудочно-кишечной непроходимости или потребность в рутинной парентеральной гидратации, парентеральном питании или кормлении через зонд
• Серьезная, незаживающая рана, активная язва или невылеченный перелом кости
• Протеинурия, определяемая с помощью тест-полоски мочи или > 1,0 г белка в моче, собранной за 24 часа. Все пациенты с ≥ 2+ белка в анализе мочи с помощью тест-полоски на исходном уровне должны пройти 24-часовой сбор мочи и должны демонстрировать ≤ 1 г белка за 24 часа. часы.

• Активное или имеющееся в анамнезе аутоиммунное заболевание или иммунодефицит, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, синдром антифосфолипидных антител, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре. или рассеянный склероз (более полный список аутоиммунных заболеваний и иммунодефицитов см. в Приложении 12.5), за следующими исключениями:

  • Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие заместительную гормональную терапию щитовидной железы, имеют право на участие в исследовании.
  • Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, находящиеся на инсулинотерапии, имеют право на участие в исследовании.
  • Пациенты с ревматоидным артритом, которые находятся на стабильном режиме обезболивания с контролем симптомов.
  • Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключены) имеют право на участие в исследовании при соблюдении всех следующих условий:
• Сыпь должна покрывать > 10% поверхности тела.
• Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных кортикостероидов низкой активности.
• Отсутствие острых обострений основного заболевания, требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением А, метотрексатом, ретиноидами, биологическими агентами, пероральными ингибиторами кальциневрина или сильнодействующими или пероральными кортикостероидами в течение предшествующих 12 месяцев.

• История идиопатического легочного фиброза, организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита), медикаментозного пневмонита или идиопатического пневмонита или признаки активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки

  • Допускается наличие в анамнезе радиационного пневмонита в поле облучения (фиброз).

• Активный туберкулез
• Серьезное сердечно-сосудистое заболевание (например, сердечное заболевание класса II или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения) в течение 3 месяцев до начала исследуемого лечения, нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия
• Обширное хирургическое вмешательство, не связанное с диагностикой, в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидание необходимости в серьезном хирургическом вмешательстве во время исследования.
• Злокачественное новообразование в анамнезе, кроме МРЛ, в течение 3 лет до скрининга, за исключением злокачественных новообразований с незначительным риском метастазирования или смерти (например, 5-летняя частота выживаемости более 90%), таких как адекватно леченная карцинома in situ шейки матки, немеланомной карциномы кожи, локализованного рака предстательной железы, протоковой карциномы in situ или рака матки I стадии, леченного хирургическим путем с лечебной целью.
• Тяжелая инфекция в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.

• Лечение терапевтическими пероральными или внутривенными антибиотиками в течение 2 недель до начала исследуемого лечения

  o Пациенты, получающие антибиотики в профилактических целях (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или обострения хронической обструктивной болезни легких), имеют право на участие в исследовании.

• Предшествующая аллогенная трансплантация стволовых клеток или паренхиматозных органов
• Любое другое заболевание, метаболическая дисфункция, результаты физикального обследования или клинические лабораторные данные, которые противопоказывают использование исследуемого препарата, могут повлиять на интерпретацию результатов или могут подвергнуть пациента высокому риску осложнений лечения.
• Известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). ВИЧ-инфицированные субъекты, получающие эффективную антиретровирусную терапию, имеют право на участие, если последний тест на вирусную нагрузку, проведенный в течение шести месяцев после скрининга (на основании медицинской карты), дал отрицательный результат.
• Известный хронический гепатит В
• Живые аттенуированные вакцины (например, FluMist®) запрещены в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, во время лечения атезолизумабом и в течение 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба.

• Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, кортикостероиды, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и препараты против TNFα) в течение 2 недель до начала исследуемого лечения или ожидание необходимости системных иммунодепрессантов во время исследуемого лечения , со следующими исключениями:

  • Пациенты, получившие острые низкие дозы системных иммунодепрессантов или однократную импульсную дозу системных иммунодепрессантов (например, кортикостероиды в течение 48 часов при аллергии на контраст), имеют право на участие в исследовании после получения подтверждения от главного исследователя.
  • Пациенты, получавшие минералокортикоиды (например, флудрокортизон), кортикостероиды при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) или астме, или низкие дозы кортикостероидов при ортостатической гипотензии или надпочечниковой недостаточности, подходили для участия в исследовании.
• История тяжелых аллергических анафилактических реакций на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки
• Известная гиперчувствительность к клеточным продуктам яичников китайского хомячка или к любому компоненту препарата атезолизумаба.
• Известная аллергия или гиперчувствительность к любому компоненту препарата бевацизумаб.
• В настоящее время принимает или планирует принимать традиционные растительные лекарственные средства.
• Лечение исследуемой терапией в течение 28 дней до начала исследуемого лечения