Studio di Bevacizumab in combinazione con chemioimmunoterapia e atezolizumab in pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio esteso e metastasi epatiche (BELIEVE)

Criterio di inclusione:

• Capacità del soggetto di firmare il modulo di consenso informato e capacità del soggetto di conformarsi ai requisiti dello studio.
• ES-SCLC confermato istologicamente o citologicamente (secondo il sistema di stadiazione del Veterans Administration Lung Study Group) e conferma radiografica di LM alla diagnosi.
• Sono ammissibili i pazienti con anamnesi di carcinoma polmonare non a piccole cellule con mutazione dell'EGFR con trasformazione istologicamente confermata in carcinoma polmonare a piccole cellule con presenza di metastasi epatiche, naïve alla chemioterapia e all'immunoterapia.
• Nessun trattamento precedente per ES-SCLC. Nota: i pazienti che hanno ricevuto una precedente chemioradioterapia per SCLC in stadio limitato devono essere stati trattati con intento curativo e aver sperimentato un intervallo libero da trattamento di almeno sei mesi dall'ultimo ciclo di chemioterapia, radioterapia o chemioradioterapia prima della diagnosi di ES-SCLC
• Malattia misurabile secondo RECIST v1.1

• I pazienti asintomatici con lesioni del SNC trattate o non trattate sono ammissibili se non vi è progressione tra il completamento della terapia diretta al SNC e lo studio radiografico di screening e sono soddisfatti i seguenti criteri:

  • Le metastasi sono limitate al cervelletto o alla regione sopratentoriale (cioè, nessuna metastasi al mesencefalo, al ponte o al midollo).
  • Presenza di malattia misurabile al di fuori del sistema nervoso centrale secondo RECIST v1.1.
  • Nessuna storia di emorragia intracranica o emorragia del midollo spinale.
  • Nessuna radioterapia stereotassica o radioterapia dell'intero cervello entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio o resezione neurochirurgica entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
  • Terapia concomitante di corticosteroidi ≤ 10 mg di prednisone orale o terapia equivalente e/o anticonvulsivante a dose stabile.
• Stato delle prestazioni ECOG di 0-2.

• Adeguata funzionalità ematologica e degli organi terminali, definita dai seguenti risultati dei test di laboratorio, ottenuti entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio:

  • Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina ≥ 45 mL/min (calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault)
  • ANC ≥1,5 x 109/L (1500/µL) senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti
  • Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L (100.000/µL) senza trasfusione
  • AST, ALT e fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 5 x limite superiore della norma (ULN) e bilirubina sierica ≤ 1,5 x ULN
  • Per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici: INR o aPTT ≤ 1,5 x ULN
  • Per i pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici: regime anticoagulante stabile
• Per i pazienti che hanno anticorpi positivi per l'epatite C, l'HCV RNA deve essere eseguito allo screening. Per i pazienti con un anticorpo anti-epatite C positivo con precedente trattamento o risoluzione naturale che hanno HCV RNA negativo sono ammissibili. I pazienti con epatite C non trattata possono arruolarsi se l'epatite è stabile e il paziente non è a rischio di scompenso epatico. Per coloro che sono in trattamento concomitante per l'HCV, il livello di RNA dell'HCV deve essere inferiore al limite di quantificazione.
• Test di gravidanza su siero negativo per donne in età fertile.

• Per le donne in età fertile: consenso a mantenere l'astinenza (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare metodi contraccettivi, come definito di seguito:

  • Le donne devono mantenere l'astinenza o utilizzare un metodo contraccettivo accettabile durante il periodo di trattamento e per 5 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab e 6 mesi dopo l'ultima dose di bevacizumab.
  • Una donna è considerata in età fertile se è in post-menarca, non ha raggiunto uno stato postmenopausale (≥ 12 mesi continuativi di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (asportazione di ovaie e/o o utero). La definizione di potenziale fertile può essere adattata per allinearla alle linee guida o ai requisiti locali.
  • Esempi di metodi contraccettivi accettabili includono la sterilizzazione maschile, i contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, i dispositivi intrauterini che rilasciano ormoni e i dispositivi intrauterini in rame.
  • L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermia o metodi postovulatori) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi adeguati.

• Per gli uomini: accordo a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare un preservativo e accordo ad astenersi dal donare sperma, come definito di seguito:

  • Con una partner donna in età fertile o una partner donna incinta, gli uomini devono mantenere l'astinenza o usare il preservativo durante il trattamento con chemioterapia (cioè carboplatino ed etoposide) e per almeno 6 mesi dopo la dose finale di chemioterapia, atezolizumab e bevacizumab per evitare di esporsi l'embrione. Gli uomini devono astenersi dal donare sperma durante questo stesso periodo.
  • L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermia o metodi post-ovulativi) e l'astinenza non sono metodi adeguati per prevenire l'esposizione al farmaco.

Criteri di esclusione:

• Storia della malattia leptomeningea
• Storia di trombosi venosa profonda, embolia polmonare o qualsiasi altra tromboembolia significativa durante i 3 mesi precedenti la prima dose della terapia del protocollo.

• Ipertensione non adeguatamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica > 150 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg)

  • La terapia antipertensiva per raggiungere questi parametri è consentita.
• Evidenza di tumore che invade o confina con i principali vasi sanguigni.
• Storia precedente di crisi ipertensive o encefalopatia
• Malattia vascolare significativa (ad esempio, aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o recente trombosi arteriosa periferica) entro 6 mesi prima della randomizzazione
• Storia di emottisi (≥mezzo cucchiaino di sangue rosso vivo per episodio) entro 1 mese prima dell'arruolamento nello studio
• Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia (in assenza di terapia anticoagulante)
• Uso attuale o recente (entro 10 giorni dall'arruolamento nello studio) di aspirina (> 325 mg/giorno) o trattamento con dipiramidolo, ticlodipina, clopidogrel e clostazolo

• Uso attuale di anticoagulanti orali o parenterali a dose piena o agenti trombolitici a scopo terapeutico che non è stato stabile per > 2 settimane prima dell'arruolamento nello studio

  • L'uso di anticoagulanti orali o parenterali a dose piena è consentito a condizione che l'INR o l'aPTT rientrino nei limiti terapeutici (secondo lo standard medico dell'istituto di arruolamento) e il paziente abbia assunto una dose stabile di anticoagulanti per almeno 2 settimane prima dell'iscrizione.
  • È consentita la profilassi anticoagulante per la pervietà dei dispositivi di accesso venoso, a condizione che l'attività dell'agente risulti in un INR < 1,5 × ULN e l'aPTT rientri nei limiti normali entro 14 giorni prima della randomizzazione. È consentito l'uso profilattico di eparina a basso peso molecolare (cioè enoxaparina 40 mg/die).
• Biopsia del nucleo o altra procedura chirurgica minore, escluso il posizionamento di un dispositivo di accesso vascolare, entro 7 giorni prima della prima dose di bevacizumab
• Storia di fistola addominale o tracheosfagea o perforazione gastrointestinale nei 6 mesi precedenti l'arruolamento nello studio
• Segni clinici di ostruzione gastrointestinale o necessità di idratazione parenterale di routine, nutrizione parenterale o alimentazione tramite sondino
• Ferita grave che non guarisce, ulcera attiva o frattura ossea non trattata
• Proteinuria, come dimostrato dal dipstick delle urine o > 1,0 g di proteine ​​in una raccolta delle urine delle 24 ore Tutti i pazienti con ≥ 2+ proteine ​​all'analisi delle urine del dipstick al basale devono essere sottoposti a una raccolta delle urine delle 24 ore e devono dimostrare ≤ 1 g di proteine ​​nelle 24 ore.

• Malattia autoimmune o deficienza immunitaria attiva o pregressa, incluse, ma non limitate a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré , o sclerosi multipla (fare riferimento all'Appendice 12.5 per un elenco più completo delle malattie autoimmuni e delle deficienze immunitarie), con le seguenti eccezioni:

  • I pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune che sono in terapia con ormone sostitutivo della tiroide sono eleggibili per lo studio.
  • I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime insulinico sono eleggibili per lo studio.
  • Pazienti con artrite reumatoide che seguono un regime del dolore stabile con controllo dei sintomi.
  • I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con solo manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sono esclusi) sono eleggibili per lo studio a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:
• L'eruzione cutanea deve coprire > 10% della superficie corporea
• La malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza
• Nessuna occorrenza di esacerbazioni acute della condizione sottostante che richieda psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o corticosteroidi ad alta potenza o orali nei 12 mesi precedenti

• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzante (p. es., bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata (TC) del torace

  • È consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).

• Tubercolosi attiva
• - Malattie cardiovascolari significative (come malattie cardiache di Classe II o maggiori secondo la New York Heart Association, infarto miocardico o accidente cerebrovascolare) nei 3 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio, aritmia instabile o angina instabile
• Intervento chirurgico maggiore, diverso da quello diagnostico, entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o previsione della necessità di un intervento chirurgico importante durante lo studio
• Storia di tumori maligni diversi dal SCLC nei 3 anni precedenti lo screening, ad eccezione dei tumori maligni con un rischio trascurabile di metastasi o morte (ad esempio, tasso di OS a 5 anni superiore al 90%), come il carcinoma in situ adeguatamente trattato del cervice, carcinoma cutaneo non melanoma, carcinoma prostatico localizzato, carcinoma duttale in situ o carcinoma uterino di stadio I trattato chirurgicamente con intento curativo.
• Infezione grave nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio, incluso, ma non limitato a, ricovero in ospedale per complicazioni di infezione, batteriemia o polmonite grave

• Trattamento con antibiotici terapeutici per via orale o endovenosa entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio

  o I pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per prevenire un'infezione del tratto urinario o esacerbazione di malattia polmonare ostruttiva cronica) sono ammissibili allo studio.

• Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi
• Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato di laboratorio clinico che controindica l'uso di un farmaco sperimentale, può influenzare l'interpretazione dei risultati o può esporre il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento
• Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV). I soggetti con infezione da HIV in terapia antiretrovirale efficace sono idonei se il test di carica virale più recente eseguito entro sei mesi dallo screening (basato sulla revisione della cartella clinica) è negativo.
• Epatite cronica B nota
• I vaccini vivi attenuati (ad es. FluMist®) sono vietati entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, durante il trattamento con atezolizumab e per 5 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab.

• Trattamento con farmaci immunosoppressivi sistemici (inclusi, ma non limitati a, corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-TNFα) entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o previsione della necessità di farmaci immunosoppressivi sistemici durante il trattamento in studio , con le seguenti eccezioni:

  • I pazienti che hanno ricevuto un farmaco immunosoppressore sistemico acuto a basso dosaggio o una dose pulsata una tantum di un farmaco immunosoppressore sistemico (ad es.
  • I pazienti che hanno ricevuto mineralcorticoidi (ad es. Fludrocortisone), corticosteroidi per broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) o asma o corticosteroidi a basso dosaggio per ipotensione ortostatica o insufficienza surrenalica sono eleggibili per lo studio.
• Anamnesi di gravi reazioni anafilattiche allergiche ad anticorpi chimerici o umanizzati o proteine ​​di fusione
• Ipersensibilità nota ai prodotti a base di cellule ovariche di criceto cinese o a qualsiasi componente della formulazione di atezolizumab
• Allergia o ipersensibilità nota a qualsiasi componente della formulazione di bevacizumab
• Attualmente sta assumendo o sta pianificando di assumere medicinali tradizionali a base di erbe.
• Trattamento con terapia sperimentale entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio