Estudo de Bevacizumabe em Combinação com Quimioimunoterapia e Atezolizumabe em Pacientes com Câncer de Pulmão de Pequenas Células em Estágio Extensivo e Metástases Hepáticas (BELIEVE)

Critério de inclusão:

• Capacidade do sujeito de assinar o formulário de consentimento informado e capacidade do sujeito de cumprir os requisitos do estudo.
• ES-SCLC confirmado histologicamente ou citologicamente (de acordo com o sistema de estadiamento do Veterans Administration Lung Study Group) e confirmação radiográfica de LM no momento do diagnóstico.
• Pacientes com história de câncer de pulmão de células não pequenas mutante de EGFR com transformação confirmada histologicamente para câncer de pulmão de células pequenas com presença de metástases hepáticas, que são virgens de quimioterapia e imunoterapia são elegíveis.
• Sem tratamento prévio para ES-SCLC. Nota: os pacientes que receberam quimiorradioterapia prévia para SCLC em estágio limitado devem ter sido tratados com intenção curativa e tiveram um intervalo sem tratamento de pelo menos seis meses desde o último ciclo de quimioterapia, radioterapia ou quimiorradioterapia antes do diagnóstico de ES-SCLC
• Doença mensurável por RECIST v1.1

• Pacientes assintomáticos com lesões do SNC tratadas ou não tratadas são elegíveis se não houver progressão entre a conclusão da terapia dirigida ao SNC e o estudo radiográfico de triagem, e os seguintes critérios forem atendidos:

  • As metástases estão limitadas ao cerebelo ou à região supratentorial (isto é, não há metástases no mesencéfalo, ponte ou medula).
  • Presença de doença mensurável fora do SNC por RECIST v1.1.
  • Sem história de hemorragia intracraniana ou hemorragia medular.
  • Sem radioterapia estereotáxica ou radioterapia cerebral total nos 14 dias anteriores ao início do tratamento do estudo ou ressecção neurocirúrgica nos 28 dias anteriores ao início do tratamento do estudo.
  • Terapia concomitante de corticosteroides ≤ 10 mg de prednisona oral ou equivalente e/ou terapia anticonvulsivante em dose estável.
• Status de desempenho ECOG de 0-2.

• Função hematológica e de órgão-alvo adequada, definida pelos seguintes resultados de testes laboratoriais, obtidos dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo:

  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina ≥ 45 mL/min (calculado usando a fórmula de Cockcroft-Gault)
  • ANC ≥1,5 x 109/L (1500/µL) sem suporte de fator estimulante de colônia de granulócitos
  • Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L (100.000/µL) sem transfusão
  • AST, ALT e fosfatase alcalina (ALP) ≤ 5 x limite superior do normal (LSN) e bilirrubina sérica ≤ 1,5 x LSN
  • Para pacientes que não recebem anticoagulação terapêutica: INR ou aPTT ≤ 1,5 x LSN
  • Para pacientes recebendo anticoagulação terapêutica: esquema anticoagulante estável
• Para pacientes com anticorpo positivo para hepatite C, o RNA do VHC deve ser realizado na triagem. Para pacientes com anticorpo de hepatite C positivo com tratamento prévio ou resolução natural que têm RNA de HCV negativo são elegíveis. Pacientes com hepatite C não tratada podem se inscrever se a hepatite estiver estável e o paciente não estiver em risco de descompensação hepática. Para aqueles em tratamento concomitante com VHC, o nível de ARN do VHC deve estar abaixo do limite de quantificação.
• Teste de gravidez com soro negativo para mulheres com potencial para engravidar.

• Para mulheres com potencial para engravidar: concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações sexuais heterossexuais) ou usar métodos contraceptivos, conforme definido abaixo:

  • As mulheres devem permanecer abstinentes ou usar um método contraceptivo aceitável durante o período de tratamento e por 5 meses após a dose final de atezolizumabe e 6 meses após a dose final de bevacizumabe.
  • Uma mulher é considerada em idade fértil se ela é pós-menárquica, não atingiu um estado pós-menopausa (≥ 12 meses contínuos de amenorreia sem causa identificada além da menopausa) e não foi submetida a esterilização cirúrgica (remoção de ovários e/ou ou útero). A definição de potencial para engravidar pode ser adaptada para alinhamento com diretrizes ou requisitos locais.
  • Exemplos de métodos contraceptivos aceitáveis ​​incluem esterilização masculina, contraceptivos hormonais que inibem a ovulação, dispositivos intrauterinos liberadores de hormônios e dispositivos intrauterinos de cobre.
  • A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e usual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos adequados de contracepção.

• Para homens: concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações heterossexuais) ou usar preservativo, e concordância em não doar esperma, conforme definido abaixo:

  • Com uma parceira com potencial para engravidar ou parceira grávida, os homens devem permanecer abstinentes ou usar preservativo durante o tratamento com quimioterapia (ou seja, carboplatina e etoposídeo) e por pelo menos 6 meses após a dose final de quimioterapia, atezolizumabe e bevacizumabe para evitar exposição o embrião. Os homens devem abster-se de doar esperma durante este mesmo período.
  • A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e usual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos adequados para prevenir a exposição à droga.

Critério de exclusão:

• Histórico de doença leptomeníngea
• Histórico de trombose venosa profunda, embolia pulmonar ou qualquer outro tromboembolismo significativo durante os 3 meses anteriores à primeira dose da terapia de protocolo.

• Hipertensão inadequadamente controlada (definida como pressão arterial sistólica > 150 mmHg e/ou pressão arterial diastólica > 100 mmHg)

  • A terapia anti-hipertensiva para atingir esses parâmetros é permitida.
• Evidência de tumor invadindo ou adjacente aos principais vasos sanguíneos.
• História prévia de crise hipertensiva ou encefalopatia
• Doença vascular significativa (por exemplo, aneurisma da aorta que requer reparo cirúrgico ou trombose arterial periférica recente) dentro de 6 meses antes da randomização
• História de hemoptise (≥meia colher de chá de sangue vermelho brilhante por episódio) dentro de 1 mês antes da inscrição no estudo
• Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia (na ausência de anticoagulação terapêutica)
• Uso atual ou recente (dentro de 10 dias da inscrição no estudo) de aspirina (> 325 mg/dia) ou tratamento com dipiramidol, ticlodipina, clopidogrel e clostazol

• Uso atual de anticoagulantes orais ou parenterais em dose total ou agentes trombolíticos para fins terapêuticos que não tenham se mantido estáveis ​​por > 2 semanas antes da inclusão no estudo

  • O uso de anticoagulantes orais ou parenterais em dose plena é permitido desde que o INR ou aPTT esteja dentro dos limites terapêuticos (de acordo com o padrão médico da instituição de inscrição) e o paciente esteja em dose estável de anticoagulantes por pelo menos 2 semanas antes da inscrição.
  • A anticoagulação profilática para a desobstrução de dispositivos de acesso venoso é permitida, desde que a atividade do agente resulte em um INR < 1,5 × LSN e o aPTT esteja dentro dos limites normais dentro de 14 dias antes da randomização. O uso profilático de heparina de baixo peso molecular (ou seja, enoxaparina 40 mg/dia) é permitido.
• Biópsia ou outro procedimento cirúrgico menor, excluindo a colocação de um dispositivo de acesso vascular, dentro de 7 dias antes da primeira dose de bevacizumabe
• História de fístula abdominal ou traqueosfágica ou perfuração gastrointestinal nos 6 meses anteriores à inscrição no estudo
• Sinais clínicos de obstrução gastrointestinal ou necessidade de hidratação parenteral de rotina, nutrição parenteral ou alimentação por sonda
• Ferida grave que não cicatriza, úlcera ativa ou fratura óssea não tratada
• Proteinúria, demonstrada por fita reagente ou > 1,0 g de proteína em uma coleta de urina de 24 horas horas.

• Doença autoimune ativa ou história ou deficiência imunológica, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, síndrome do anticorpo antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré , ou esclerose múltipla (consulte o Apêndice 12.5 para obter uma lista mais abrangente de doenças autoimunes e deficiências imunológicas), com as seguintes exceções:

  • Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune que estão em uso de hormônio de reposição da tireoide são elegíveis para o estudo.
  • Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado que estão em um regime de insulina são elegíveis para o estudo.
  • Pacientes com artrite reumatóide que estão em um regime de dor estável com controle dos sintomas.
  • Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática são excluídos) são elegíveis para o estudo desde que todas as seguintes condições sejam atendidas:
• A erupção deve cobrir > 10% da área de superfície corporal
• A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas corticosteroides tópicos de baixa potência
• Nenhuma ocorrência de exacerbações agudas da condição subjacente exigindo psoraleno mais radiação ultravioleta A, metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina ou corticosteroides orais ou de alta potência nos últimos 12 meses

• História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (por exemplo, bronquiolite obliterante), pneumonite induzida por drogas ou pneumonite idiopática ou evidência de pneumonia ativa na tomografia computadorizada (TC) de tórax

  • História de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitida.

• tuberculose ativa
• Doença cardiovascular significativa (como classe II da New York Heart Association ou doença cardíaca maior, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral) dentro de 3 meses antes do início do tratamento do estudo, arritmia instável ou angina instável
• Procedimento cirúrgico importante, exceto para diagnóstico, dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de um procedimento cirúrgico importante durante o estudo
• História de malignidade diferente de SCLC dentro de 3 anos antes da triagem, com exceção de malignidades com risco insignificante de metástase ou morte (por exemplo, taxa de SG em 5 anos maior que 90%), como carcinoma in situ adequadamente tratado do colo do útero, carcinoma de pele não melanoma, câncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ ou câncer uterino em estágio I tratado cirurgicamente com intenção curativa.
• Infecção grave dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, incluindo, mas não limitado a, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave

• Tratamento com antibióticos terapêuticos orais ou IV dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo

  o Os pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenir uma infecção do trato urinário ou exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis para o estudo.

• Transplante alogênico prévio de células-tronco ou órgãos sólidos
• Qualquer outra doença, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que contraindique o uso de um medicamento em investigação, pode afetar a interpretação dos resultados ou pode tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento
• Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). Indivíduos infectados pelo HIV em terapia anti-retroviral eficaz são elegíveis se o teste de carga viral mais recente realizado dentro de seis meses após a triagem (com base na revisão do prontuário médico) for negativo.
• Hepatite B crônica conhecida
• Vacinas vivas atenuadas (por exemplo, FluMist®) são proibidas dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, durante o tratamento com atezolizumabe e por 5 meses após a última dose de atezolizumabe.

• Tratamento com medicação imunossupressora sistêmica (incluindo, entre outros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes anti-TNFα) dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo ou antecipação da necessidade de medicação imunossupressora sistêmica durante o tratamento do estudo , com as seguintes exceções:

  • Os pacientes que receberam medicação imunossupressora sistêmica aguda em baixa dose ou uma dose única de medicação imunossupressora sistêmica (por exemplo, 48 horas de corticosteróides para alergia ao contraste) são elegíveis para o estudo após a confirmação com o investigador principal.
  • Os pacientes que receberam mineralocorticoides (por exemplo, fludrocortisona), corticosteroides para doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou asma, ou corticosteroides em baixas doses para hipotensão ortostática ou insuficiência adrenal são elegíveis para o estudo.
• História de reações alérgicas anafiláticas graves a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão
• Hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou a qualquer componente da formulação de atezolizumabe
• Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer componente da formulação de bevacizumabe
• Atualmente tomando ou planeja tomar medicamentos fitoterápicos tradicionais.
• Tratamento com terapia experimental dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo