Ensimmäinen ihmisillä tehty AUR 103 -kalsiumia koskeva tutkimus turvallisuuden, farmakokinetiikan ja farmakodynamiikan arvioimiseksi (BHARAT-1)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Anna allekirjoitettu ja päivätty tietoinen suostumus ja suostu noudattamaan kaikkia tutkimukseen liittyviä toimia.
2. ≥ 18-vuotiaat mies- tai naispotilaat.

3. Potilaiden on täytettävä seuraavat kriteerit tutkimuksen kunkin osan osalta:

   Osa 1:

   Kiinteän kasvaimen patologinen diagnoosi. Tavallisia parantavia tai elämää pidentäviä toimenpiteitä ei ole olemassa, ja potilaan on täytynyt käyttää kaikki tehokkaat paikallisesti saatavilla olevat hoidot. Potilaiden olisi pitänyt saada vähintään kaksi hoitojaksoa metastaattisissa olosuhteissa.

   Osat 2A ja 2B:

   Akuutin myelooisen leukemian (AML) diagnoosi Maailman terveysjärjestön (WHO 2016, liite B) kriteerien mukaan. TAI Myelodysplastinen oireyhtymä (MDS) WHO:n luokituksen mukaan (WHO 2016, liite B). Potilaat, joilla on uusiutunut / refraktaarinen AML (potilaiden on täytynyt saada vähintään yksi aikaisempi hoitosarja ja he voivat saada vain atsasitidiinihoitoa) tai keskitason/korkean riskin/erittäin suuren riskin myelodysplastinen oireyhtymä (MDS), joiden IPSS-R-pistemäärä on yli 3,5 , IPSS - R -kriteerin mukaan (Liite C), jotka ovat oikeutettuja saamaan AZA:ta.

   Osat 3A ja 3B:

   CD20+ B-solujen NHL-potilaat, jotka ovat refraktaarisia tai uusiutuneita vähintään kahden edellisen hoitolinjan jälkeen Potilailla ei saa olla mitään parantavaa tai elämää pidentävää vaihtoehtoa, eivätkä he saa tarvita välitöntä sytoreduktiivista hoitoa Potilaat, joilla on follikulaarisen lymfooman histologisia alatyyppejä, marginaalialueen lymfooma (sisältää solmukudoksen marginaalivyöhykkeen, pernan marginaalivyöhykkeen ja ekstrasolmuksellisen marginaalivyöhykkeen MALT-kudoksen), manttelisolulymfooma, diffuusi suuri B-solulymfooma, histologisesti transformoidut indolentit lymfoomat DLBCL:ksi, korkea-asteen B-solulymfoomat ja primaarinen mediastinaalinen suurten B-solulymfooma .

   Potilailla, joilla on indolentti lymfooma (esim. follikulaarinen lymfooma, marginaalialueen lymfooma tai vaippasolulymfooma), on oltava tavanomainen kriteeri, kuten GELF-kriteeri14

   , hoitoa vaativa Yksittäinen lääke Rituksimabi on potilaalle varteenotettava hoitovaihtoehto. Katso liitteestä F yksityiskohtainen luettelo lääkkeistä/aiemmista hoidoista. Huomautus: Luettelo ei ole tyhjentävä, eikä kaikkia hoitoja välttämättä ole saatavilla paikallisesti.

   Potilaiden, joilla on vastaava NHL-alatyyppi, olisi pitänyt saada seuraavat hoidot: CD20+ B-solulymfooman alatyyppi: Follikulaarinen lymfooma

   Aiemmat hoidot:

   Potilaan on täytynyt saada aiemmin kemoterapiaa ja CD20-vasta-ainehoitoa. Potilaiden on täytynyt saada aiemmin vähintään kaksi hoitolinjaa ja heillä on oltava CD20+ B-solulymfooman rituksimab-alatyyppi: solmukkeen marginaalialueen lymfooma tai pernan marginaalialueen lymfooma

   Aiemmat hoidot:

   Potilaan on täytynyt saada aiemmin kemoterapiaa ja CD20-vasta-ainehoitoa. Potilaan on täytynyt saada BTK-estäjiä ja PI3K-estäjiä, ellei potilas ole paikallisesti saatavilla. Potilaan on täytynyt saada aiemmin vähintään kaksi hoitolinjaa ja olla kelvollinen saamaan Rituksimabin alatyyppiä CD20+ B-solulymfooma: MALT-kudoksen ekstrasolmuksellisen marginaalialueen lymfooma

   Aiemmat hoidot:

   Potilaan on täytynyt saada aiemmin hyväksyttyä H. Pylorin antibioottihoitoa sekä kemoterapiaa ja CD20-vasta-aineita. Potilaan on täytynyt saada BTK-estäjiä ja PI3K-estäjiä, ellei niitä ole paikallisesti saatavilla. Potilaan on täytynyt saada vähintään kaksi hoitolinjaa aiemmin -CD20+ B-solulymfooman tyyppi: diffuusi suurten B-solujen lymfooma tai histologisesti muuntuneet indolentit lymfoomat DLBCL:ksi tai korkea-asteen B-solulymfoomaksi

   Aiemmat hoidot:

   Potilaan on täytynyt saada R-CHOP-/R-CVP-hoitoa (jos se ei ole kelvollinen doksorubisiiniin). Potilaan on täytynyt saada suuriannoksinen kemoterapia autologisella kantasolusiirrolla, paitsi jos potilas ei ole kelvollinen tai hän on aiemmin kieltäytynyt siirrosta. Potilaan on täytynyt saada vähintään kaksi hoitolinjat aiemmin CD20+ B-solulymfooman alatyyppi: vaippasolulymfooma

   Aiemmat hoidot:

   Potilaan on täytynyt saada aiemmin kemoterapiaa ja CD20-vasta-ainehoitoa. Potilaan on täytynyt saada BTK-estäjiä, ellei niitä ole paikallisesti saatavilla. Potilaan on täytynyt saada suuriannoksisia kemoterapiaa autologisella kantasolusiirrolla, paitsi jos potilas ei ole kelvollinen tai hän on aiemmin kieltäytynyt siirrosta. saanut vähintään kaksi hoitolinjaa aiemmin

4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Liite D) Suorituskykytila ​​0 tai 1 (potilaat, joilla on sairauteen liittyvä ECOG 2, ovat sallittuja ECOG-arvojen 0 ja 1 lisäksi).

5. Hyväksyttävä luuydin alla kuvatulla tavalla:

   Osa 1 ANC suurempi kuin 1500/μL (ilman valkosolujen kasvutekijän tukea). Verihiutalemäärä yli 100 000/μl ilman verensiirtotukea. Hemoglobiini yli 9 g/dl (Transfuusion sallitaan saavuttaa tämä Hb). Osat 2A ja 2B Valkosolut Alle 20 000/μl (Hydroksiureaa voidaan antaa valkosolujen määrän vähentämiseksi alle 20 000/μl). Verihiutaleiden määrä yli 50 000/μl ilman verensiirtotukea. Hemoglobiini yli 9 g/dl (Transfuusion sallitaan saavuttaa tämä Hb). Osa 3A ja 3BANCsuurempi kuin 1000 / μL. Verihiutaleiden määrä yli 50 000/μl ilman verensiirtotukea. Hemoglobiini yli 9 g/dl (Transfuusion sallitaan saavuttaa tämä Hb).

6. Hyväksyttävä elimen toiminta alla kuvatulla tavalla:

   Kokonaisbilirubiini alle 1,5 x ULN; (Potilaiden, joilla on tunnettu Gilbertin oireyhtymä, sallitaan kokonaisbilirubiinin ollessa alle 2,5 x ULN). AST (SGOT) Alle 3 x ULN (alle 5 x ULN, jos maksametastaaseja tiedetään). ALT (SGPT) Alle 3 x ULN (alle 5 x ULN, jos maksametastaaseja tiedetään). Kreatiniinipuhdistuma (CrCl) yli 60 ml/min (joko mitattuna tai arvioituna Cockcroft-Gault-kaavalla). (Cockcroft-Gault-kaava arvioidulle kreatiniinipuhdistumalle [eCrCl]: eCrCl = [140 - Ikä] × Paino [kg] × [0,85, jos nainen] / [72 × seerumin kreatiniini (mg/dL)]). Albumiini yli 3,0 g/dl

7. Kyky niellä ja säilyttää suun kautta otettavat lääkkeet.
8. Negatiivinen seerumin raskaustesti hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (WOCBP).
9. Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten, jotka ovat kumppanina tällaisen hedelmällisessä iässä olevan naisen kanssa, on suostuttava käyttämään yhtä tai useampaa erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimuksen keston ajan, eli 28 päivän seurantakäynnin aikana, hoidon lopettamisen jälkeen. tutkimuslääkkeestä.
10. Todisteet mitattavissa olevasta sairaudesta RECISTin, v1.1:n mukaan kiinteiden kasvainten osalta (Eisenhauer et al. 2009, liite E) ja Luganon lymfooman kriteerien mukaan (Cheson et al. 2014, liite J). Kiinteiden kasvaimien mitattavissa oleva sairaus määritellään vähintään yhdeksi vaurioksi, joka voidaan mitata tarkasti vähintään 1 ulottuvuudessa ja jonka vähimmäiskoko on 10 mm ei-solmukohtaisten vaurioiden osalta tai 15 mm lyhyen akselin osalta solmuvaurioiden osalta. Pahanlaatuisten lymfoomien osalta mitattavissa oleva sairaus määritellään vaurioksi, joka voidaan mitata tarkasti vähintään 10 mm:n molemmilla mitoilla tai 15 mm:n suurimmalla poikittaishalkaisijalla. AML/MDS-potilaat ovat WHO 2016 -kriteerin mukaisia.

Poissulkemiskriteerit:

1. Systeeminen syövän vastainen hoito, kuten kemoterapia tai biologinen hoito, immunomodulatorinen lääkehoito, joka on saatu viimeisen 28 päivän tai 5 puoliintumisajan kuluessa sen mukaan, kumpi on lyhyempi, tutkimuksen syklin 1 päivästä 1. Prednisonin tai medroksiprogesteronin samanaikainen käyttö on sallittua. Osassa 1 potilaiden, joilla on CRPC (kastraattiresistentti eturauhassyöpä), tulee jatkaa jatkuvaa lääketieteellistä kastraatiota LHRH-analogeilla, ja tällaiset potilaat ovat sallittuja.
2. Akuutti promyelosyyttinen leukemia (AML M3 -alatyyppi).
3. Potilaat, jotka voivat saada AML:n intensiivistä kemoterapiaa (kuten 3 + 7-hoito).
4. KML blastikriisissä (eli potilaat, joilla on tunnettu bcr-abl-positiivinen sairaus).
5. Aiemmasta syöpähoidosta johtuva akuutti tai krooninen toksisuus, lukuun ottamatta hiustenlähtöä tai kynsien muutoksia, joka ei ole parantunut arvoon Alle 1, määritettynä NCI CTCAE v 5.0:lla (Liite G).
6. Lopullinen sädehoito syklin 1 viimeisen 21 päivän aikana Päivä 1 (rajoitettu kenttäpalliatiivinen säteily on sallittu, eikä rajoituksia seulontajakson tai kokeen aikana).
7. Minkä tahansa tutkimusaineen käyttö 28 päivän tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on lyhyempi) aikana ennen sykliä 1 päivää 1.
8. Tunnetut oireenmukaiset tai hoitamattomat tai äskettäin hoidetut (alle 6 kuukauden seulonta) keskushermoston etäpesäkkeet tai keskushermoston lymfooma tai keskushermoston leukemia. Potilaat, joilla on aiemmin hoidettu (yli 6 kuukauden seulonta) keskushermoston etäpesäkkeitä tai keskushermoston lymfoomaa tai keskushermoston leukemiaa ja jotka ovat nyt vakaita ja oireettomia keskushermoston näkökulmasta, ovat sallittuja.
9. Suuri leikkaus Alle 28 päivää syklistä 1 Päivä 1 (suuri leikkaus määritellään toimenpiteeksi, joka vaatii yleisanestesian).
10. Tiedetään olevan ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiivinen tai hänellä on hankittu immuunikatooireyhtymään liittyvä sairaus.
11. Tunnettu aktiivinen tai krooninen hepatiitti B- tai hepatiitti C -infektio.
12. Hallitsematon kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Association [NYHA] luokka 2–4), angina pectoris, sydäninfarkti, aivoverenkiertohäiriö, sepelvaltimon/äärivaltimon ohitusleikkaus tai ohimenevä iskeeminen kohtaus tai keuhkoembolia 3 kuukauden sisällä ennen syklin 1 päivää 1
13. Meneillään olevat sydämen rytmihäiriöt, jotka vaativat minkä tahansa asteittaisen tai sydämen rytmihäiriön hoitoa viimeisen 3 kuukauden aikana, ennen sykliä 1 päivää 1.
14. QTcF (korjattu QT-väli Fridericia-menetelmä) -arvo seulonta-EKG:ssä on yli 450 ms miehillä ja yli 460 ms naisilla.
15. Aiempi allogeeninen kantasolu- tai luuydinsiirto
16. Burkittin lymfooman NHL-alatyypit, lymfoblastinen lymfooma, AIDSiin liittyvä lymfooma, primaarinen keskushermoston lymfooma, Waldenströmin makroglobulinemia, Castlemanin tauti, transplantaation jälkeinen lymfoproliferatiivinen häiriö ja anaplastinen suuri B-solulymfooma.
17. Aiempi tai samanaikainen lisämaligniteetti, paitsi ihon tyvisolu- tai okasolusyöpä tai kohdunkaulan in situ -syöpä; Potilaat, joilla on muita pahanlaatuisia kasvaimia, ovat kelvollisia, jos he ovat pysyneet taudista vapaina vähintään 2 vuotta ennen tutkimukseen tuloa ja tutkijan mielestä uusiutumisen todennäköisyyden katsotaan olevan alhainen.
18. Raskaana oleville tai imettäville naisille.
19. Mikä tahansa kliinisesti merkittävä lääketieteellinen, psykiatrinen tai sosiaalinen tila; tai laboratoriopoikkeavuus, joka voi lisätä tutkimukseen osallistumisen riskiä tai häiritä tietoon perustuvaa suostumusprosessia ja/tai tutkimuksen vaatimusten noudattamista tai saattaa häiritä tutkimustulosten tulkintaa ja tutkijan mielestä aiheuttaa potilas ei sovellu tähän tutkimukseen.