Un primer estudio en humanos del calcio AUR 103 para evaluar la seguridad, la farmacocinética y la farmacodinámica (BHARAT-1)

Criterios de inclusión:

1. Proporcione un consentimiento informado firmado y fechado y acepte cumplir con todas las actividades relacionadas con el estudio.
2. Pacientes masculinos o femeninos de ≥ 18 años.

3. Los pacientes deben cumplir los siguientes criterios para cada una de las partes respectivas del estudio:

   Parte 1:

   Diagnóstico anatomopatológico de un tumor sólido. No existen medidas curativas o de prolongación de la vida estándar y el paciente debe haber agotado todas las terapias efectivas disponibles localmente. Como mínimo, los pacientes deberían haber recibido al menos 2 líneas de terapia en el entorno metastásico.

   Parte 2A y 2B:

   Diagnóstico de leucemia mieloide aguda (LMA) según los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS 2016, Apéndice B). O Síndrome mielodisplásico (MDS) según la clasificación de la OMS (WHO 2016, Apéndice B). Pacientes con AML recidivante/resistente al tratamiento (los pacientes deben haber recibido al menos una línea de terapia previa y ser elegibles para el agente único azacitidina) o síndrome mielodisplásico (MDS) de riesgo intermedio/alto/riesgo muy alto con puntaje IPSS-R superior a 3.5 , por criterio IPSS - R (Apéndice C) que sean elegibles para recibir AZA.

   Parte 3A y 3B:

   Pacientes con LNH de células B CD20+, que son refractarios o recidivantes después de al menos dos líneas de terapia previas Los pacientes no deben tener ninguna opción curativa o de prolongación de la vida y no deben requerir terapia citorreductora inmediata Pacientes con subtipos histológicos de linfoma folicular, linfoma de la zona marginal (incluye la zona marginal ganglionar, la zona marginal esplénica y la zona marginal extraganglionar del tejido MALT), linfoma de células del manto, linfoma difuso de células B grandes, linfomas indolentes transformados histológicamente en DLBCL, linfomas de células B de alto grado y linfoma mediastínico primario de células B grandes .

   Los pacientes con linfomas indolentes (p. ej., linfoma folicular, linfoma de la zona marginal o linfoma de células del manto) deben tener un criterio convencional, como el criterio GELF14

   , por requerir tratamiento El agente único Rituximab es una alternativa de tratamiento viable para el paciente. Consulte el Apéndice F para obtener una lista detallada de medicamentos/tratamientos previos. Nota: La lista no es exhaustiva y es posible que no todos los tratamientos estén disponibles localmente.

   Los pacientes con los subtipos respectivos de NHL deberían haber recibido los siguientes tratamientos Subtipo de linfoma de células B CD20+: Linfoma folicular

   Tratamientos anteriores:

   El paciente debe haber recibido tratamiento con quimioterapia y anticuerpos CD20 previamente Los pacientes deben haber recibido al menos dos líneas de terapia previamente y ser elegible para recibir Rituximab Subtipo de linfoma de células B CD20+: linfoma de la zona marginal nodal o linfoma de la zona marginal esplénica

   Tratamientos Previos:

   El paciente debe haber recibido tratamiento con quimioterapia y anticuerpos CD20 previamente. El paciente debe haber recibido inhibidores de BTK e inhibidores de PI3K, a menos que no estén disponibles localmente para el paciente. El paciente debe haber recibido al menos dos líneas de terapia previamente y ser elegible para recibir Rituximab subtipo de CD20+. Linfoma de células B: linfoma de la zona marginal extraganglionar del tejido MALT

   Tratamientos Previos:

   El paciente debe haber recibido tratamiento con terapia antibiótica aceptada para H. Pylori, así como también quimioterapia y anticuerpos CD20 previamente. El paciente debe haber recibido inhibidores de BTK e inhibidores de PI3K, a menos que no estén disponibles localmente para el paciente. El paciente debe haber recibido al menos dos líneas de terapia previamente. Sub -Tipo de linfoma de células B CD20+: Linfoma difuso de células B grandes o linfomas indolentes transformados histológicamente a DLBCL o linfomas de células B de alto grado

   Tratamientos Previos:

   El paciente debe haber recibido tratamiento con R-CHOP/R-CVP (si no es elegible para doxorrubicina) El paciente debe haber recibido quimioterapia de dosis alta con trasplante autólogo de células madre, a menos que el paciente no sea elegible o haya rechazado el trasplante anteriormente El paciente debe haber recibido al menos dos líneas de terapia previamente Subtipo de linfoma de células B CD20+: linfoma de células del manto

   Tratamientos Previos:

   El paciente debe haber recibido tratamiento con quimioterapia y anticuerpos CD20 previamente. El paciente debe haber recibido inhibidores de BTK a menos que no estén disponibles localmente para el paciente. El paciente debe haber recibido dosis altas de quimioterapia con trasplante autólogo de células madre, a menos que el paciente no sea elegible o haya rechazado el trasplante previamente. recibido al menos dos líneas de terapia previamente

4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Apéndice D) Estado funcional de 0 o 1 (se permiten pacientes con ECOG 2 relacionado con la enfermedad, además de ECOG 0 y 1).

5. Médula ósea aceptable como se describe a continuación:

   Parte 1 ANC superior a 1500/μL (sin compatibilidad con el factor de crecimiento WBC). Recuento de plaquetas superior a 100.000/μl sin apoyo transfusional. Hemoglobina superior a 9 g/dL (se permite la transfusión para alcanzar esta Hb). Parte 2A y 2B WBC Menos de 20 000/μL (se puede administrar hidroxiurea para reducir el recuento de WBC a menos de 20 000/μl). Recuento de plaquetas superior a 50.000/μL sin apoyo transfusional. Hemoglobina superior a 9 g/dL (se permite la transfusión para alcanzar esta Hb). Parte 3A y 3BANC superior a 1000 / μL. Recuento de plaquetas superior a 50.000/μL sin apoyo transfusional. Hemoglobina superior a 9 g/dL (se permite la transfusión para alcanzar esta Hb).

6. Función aceptable del órgano como se describe a continuación:

   Bilirrubina total inferior a 1,5 x LSN; (Los pacientes con síndrome de Gilbert conocido pueden tener una bilirrubina total inferior a 2,5 x LSN). AST (SGOT) Menos de 3 x ULN (Menos de 5 x ULN si se conocen metástasis hepáticas). ALT (SGPT) Menos de 3 x LSN (menos de 5 × LSN si se conocen metástasis hepáticas). Aclaramiento de creatinina (CrCl) superior a 60 ml/min (ya sea medido o estimado por la fórmula de Cockcroft-Gault). (Fórmula de Cockcroft-Gault para el aclaramiento de creatinina estimado [eCrCl]: eCrCl = [140 - Edad] × Peso [kg] × [0,85 si es mujer] / [72 × creatinina sérica (mg/dL)]). Albúmina superior a 3,0 g/dL

7. Habilidad para tragar y retener medicamentos orales.
8. Prueba de embarazo en suero negativa en mujeres en edad fértil (WOCBP).
9. Las mujeres en edad fértil y los hombres que se asocien con una mujer en edad fértil deben aceptar usar uno o más métodos anticonceptivos altamente efectivos durante la duración del estudio, es decir, durante la visita de seguimiento de 28 días, después de la interrupción. de los fármacos del estudio.
10. Evidencia de enfermedad medible según RECIST, v1.1 para tumores sólidos (Eisenhauer et al. 2009, Apéndice E) y según los Criterios de Lugano para el linfoma (Cheson et al. 2014, Apéndice J). La enfermedad medible para tumores sólidos se define como al menos una lesión que se puede medir con precisión en al menos 1 dimensión con un tamaño mínimo de 10 mm para lesiones no ganglionares o 15 mm en el eje corto para lesiones ganglionares. Para los linfomas malignos, la enfermedad medible se define como una lesión que se puede medir con precisión con un tamaño mínimo de 10 mm en ambas dimensiones o 15 mm en el diámetro transversal mayor. Los pacientes con LMA/SMD cumplen el criterio de la OMS de 2016.

Criterio de exclusión:

1. Terapia anticancerosa sistémica, como quimioterapia o terapia biológica, terapia con medicamentos inmunomoduladores, recibida en los últimos 28 días o 5 vidas medias, lo que sea más corto, del Ciclo 1 Día 1 del estudio. Se permite el uso concomitante de prednisona o medroxiprogesterona. En la Parte 1, los pacientes con CRPC (cáncer de próstata resistente a la castración) deben continuar recibiendo castración médica continua con análogos de LHRH, y dichos pacientes están permitidos.
2. Leucemia promielocítica aguda (subtipo AML M3).
3. Pacientes elegibles para quimioterapia intensiva para la AML (como el régimen 3 + 7).
4. CML en crisis blástica (es decir, pacientes con enfermedad bcr-abl positiva conocida).
5. Presencia de una toxicidad aguda o crónica resultante de un tratamiento anticancerígeno previo, con la excepción de alopecia o cambios en las uñas, que no se haya resuelto a un grado inferior a 1, según lo determinado por NCI CTCAE v 5.0 (Apéndice G).
6. Radioterapia definitiva dentro de los últimos 21 días del Ciclo 1 Día 1 (se permite radiación paliativa de campo limitado y sin restricciones durante el período de selección o durante el ensayo).
7. Uso de cualquier agente en investigación dentro de los 28 días o 5 vidas medias (lo que sea más corto) antes del Día 1 del Ciclo 1.
8. Metástasis del sistema nervioso central (SNC) sintomáticas conocidas o no tratadas o tratadas recientemente (menos de 6 meses de detección) o linfoma del SNC o leucemia del SNC. Se permiten pacientes con metástasis del SNC o linfoma del SNC o leucemia del SNC previamente tratados (más de 6 meses de detección) y que ahora están estables y asintomáticos, desde la perspectiva del SNC.
9. Cirugía mayor Menos de 28 días desde el Ciclo 1 Día 1 (la cirugía mayor se define como un procedimiento que requiere anestesia general).
10. Se sabe que es positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o tiene una enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida.
11. Infección por hepatitis B o hepatitis C activa o crónica conocida.
12. Insuficiencia cardíaca congestiva no controlada (clase 2-4 de la New York Heart Association [NYHA]), angina, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, cirugía de injerto de derivación de arteria coronaria/periférica, ataque isquémico transitorio o embolia pulmonar en los 3 meses anteriores al día del ciclo 1 1
13. Arritmias cardíacas en curso que requieren tratamiento de cualquier grado o tratamiento de arritmias cardíacas en los últimos 3 meses, antes del Día 1 del Ciclo 1.
14. El valor de QTcF (método de Fridericia del intervalo QT corregido) en el ECG de cribado superior a 450 ms en varones y superior a 460 ms en mujeres.
15. Trasplante alogénico previo de células madre o médula ósea
16. Subtipos de NHL de linfoma de Burkitt, linfoma linfoblástico, linfoma relacionado con el SIDA, linfoma primario del SNC, macroglobulinemia de Waldenstrom, enfermedad de Castleman, trastorno linfoproliferativo posterior al trasplante y linfoma anaplásico de células B grandes.
17. Neoplasia maligna adicional anterior o concomitante, excepto carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel o carcinoma in situ del cuello uterino; los pacientes con otras neoplasias malignas son elegibles si han permanecido libres de la enfermedad durante al menos 2 años antes del ingreso al ensayo y, en opinión del investigador, se considera que tienen una baja probabilidad de recurrencia.
18. Mujeres embarazadas o lactantes.
19. Cualquier condición médica, psiquiátrica o social clínicamente significativa; o anormalidad de laboratorio que puede aumentar el riesgo de participación en el ensayo o puede interferir con el proceso de consentimiento informado y/o con el cumplimiento de los requisitos del ensayo o puede interferir con la interpretación de los resultados del ensayo y, en opinión del Investigador, haría que el paciente inapropiado para participar en este ensayo.