Pierwsze badanie na ludziach wapnia AUR 103 w celu oceny bezpieczeństwa, farmakokinetyki i farmakodynamiki (BHARAT-1)

Kryteria przyjęcia:

1. Dostarczyć podpisaną i opatrzoną datą świadomą zgodę i wyrazić zgodę na przestrzeganie wszystkich działań związanych z badaniem.
2. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥ 18 lat.

3. Pacjenci muszą spełniać następujące kryteria dla każdej z odpowiednich części badania:

   Część 1:

   Rozpoznanie patologiczne guza litego. Standardowe środki lecznicze lub przedłużające życie nie istnieją, a pacjent musi wyczerpać wszystkie skuteczne terapie, dostępne lokalnie. Jako minimum, pacjenci powinni otrzymać co najmniej 2 linie leczenia w przypadku przerzutów.

   Część 2A i 2B:

   Rozpoznanie ostrej białaczki szpikowej (AML) według kryteriów Światowej Organizacji Zdrowia (WHO 2016, Załącznik B). LUB zespół mielodysplastyczny (MDS) zgodnie z klasyfikacją WHO (WHO 2016, Załącznik B). Pacjenci z nawracającą/oporną na leczenie AML (pacjenci powinni otrzymać wcześniej co najmniej jedną linię leczenia i kwalifikować się do monoterapii azacytydyną) lub zespołem mielodysplastycznym (MDS) pośredniego/wysokiego ryzyka/bardzo wysokiego ryzyka z wynikiem w skali IPSS-R większym niż 3,5 , według kryterium IPSS - R (Załącznik C), którzy kwalifikują się do otrzymania AZA.

   Część 3A i 3B:

   Pacjenci z NHL z limfocytów B CD20+, u których występuje oporność lub nawrót choroby po co najmniej dwóch poprzednich liniach leczenia Pacjenci nie mogą mieć możliwości wyleczenia lub przedłużenia życia i nie mogą wymagać natychmiastowej terapii cytoredukcyjnej Pacjenci z histologicznymi podtypami chłoniaka grudkowego, chłoniaka strefy brzeżnej (obejmuje węzłową strefę brzeżną, śledzionową strefę brzeżną i pozawęzłową strefę brzeżną tkanki MALT), chłoniaka z komórek płaszcza, rozlanego chłoniaka z dużych komórek B, histologicznie przekształconych chłoniaków indolentnych do DLBCL, chłoniaków z komórek B wysokiego stopnia i pierwotnego chłoniaka z dużych komórek B śródpiersia .

   Pacjenci z chłoniakami łagodnymi (np. chłoniak grudkowy, chłoniak strefy brzeżnej lub chłoniak z komórek płaszcza) muszą mieć konwencjonalne kryterium, takie jak kryterium GELF14

   , dla wymagających leczenia Pojedynczy środek Rytuksymab jest realną alternatywą leczenia dla pacjenta. Proszę odnieść się do Załącznika F, aby uzyskać szczegółową listę leków/wcześniejszych terapii. Uwaga: lista nie jest wyczerpująca i nie każde leczenie może być dostępne lokalnie.

   Pacjenci z odpowiednimi podtypami NHL powinni otrzymać następujące leczenie. Podtyp chłoniaka z komórek B CD20+: chłoniak grudkowy

   Poprzednie zabiegi:

   Pacjent musiał wcześniej otrzymać chemioterapię i przeciwciała przeciwko CD20 Pacjenci musieli wcześniej otrzymać co najmniej dwie linie leczenia i kwalifikować się do otrzymywania rytuksymabu Podtyp chłoniaka z komórek B CD20+: chłoniak strefy brzeżnej węzła lub chłoniak strefy brzeżnej śledziony

   Poprzednie zabiegi:

   Pacjent musiał wcześniej otrzymać chemioterapię i przeciwciała przeciwko CD20. Pacjent musiał otrzymywać inhibitory BTK i inhibitory PI3K, chyba że nie są one dostępne lokalnie dla pacjenta. Chłoniak z komórek B: pozawęzłowy chłoniak strefy brzeżnej tkanki MALT

   Poprzednie zabiegi:

   Pacjent musiał być wcześniej leczony przyjętą antybiotykoterapią przeciw H. Pylori, jak również chemioterapią i przeciwciałami przeciwko CD20. Pacjent musiał otrzymywać inhibitory BTK i PI3K, chyba że nie są one dostępne lokalnie dla pacjenta. -Typ chłoniaka z komórek B CD20+: rozlany chłoniak z dużych komórek B lub histologicznie przekształcone chłoniaki indolentne do DLBCL lub chłoniaki z komórek B o wysokim stopniu złośliwości

   Poprzednie zabiegi:

   Pacjent musi być poddany leczeniu R-CHOP / R-CVP (jeśli nie kwalifikuje się do leczenia doksorubicyną) Pacjent musi być poddany chemioterapii wysokodawkowej z autologicznym przeszczepem komórek macierzystych, chyba że pacjent nie kwalifikuje się do przeszczepu lub odmówił wcześniejszego przeszczepu Pacjent musi otrzymać co najmniej dwa poprzednio linie terapii Podtyp chłoniaka z komórek B CD20+: chłoniak z komórek płaszcza

   Poprzednie zabiegi:

   Pacjent musiał wcześniej otrzymać chemioterapię i przeciwciała przeciwko CD20. Pacjent musiał otrzymywać inhibitory BTK, chyba że nie są one dostępne lokalnie dla pacjenta. otrzymało wcześniej co najmniej dwie linie terapii

4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Załącznik D) Stan sprawności 0 lub 1 (Pacjenci z ECOG 2 związanym z chorobą są dopuszczeni oprócz ECOG 0 i 1).

5. Dopuszczalny szpik kostny, jak opisano poniżej:

   Część 1 ANC powyżej 1500/μL (bez wsparcia czynnika wzrostu WBC). Liczba płytek krwi większa niż 100 000/μl bez wsparcia transfuzji. Hemoglobina większa niż 9 g/dl (w celu uzyskania tej Hb dopuszcza się transfuzję). Część 2A i 2B WBC poniżej 20 000/μl (można podać hydroksymocznik w celu zmniejszenia liczby WBC poniżej 20 000/μl). Liczba płytek krwi większa niż 50 000/μl bez wsparcia transfuzji. Hemoglobina większa niż 9 g/dl (w celu uzyskania tej Hb dopuszcza się transfuzję). Część 3A i 3BANCwiększe niż 1000 / μL. Liczba płytek krwi większa niż 50 000/μl bez wsparcia transfuzji. Hemoglobina powyżej 9 g/dl (w celu uzyskania tej wartości Hb dopuszcza się transfuzję).

6. Akceptowalna funkcja narządów, jak opisano poniżej:

   Bilirubina całkowita poniżej 1,5 x GGN; (Pacjenci ze znanym zespołem Gilberta mogą mieć bilirubinę całkowitą poniżej 2,5 x ULN). AspAT (SGOT) poniżej 3 x GGN (mniej niż 5 x GGN, jeśli znane są przerzuty do wątroby). AlAT (SGPT) Mniej niż 3 x GGN (mniej niż 5 x GGN, jeśli znane są przerzuty do wątroby). Klirens kreatyniny (CrCl) większy niż 60 ml/min (zmierzony lub oszacowany za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta). (Wzór Cockcrofta-Gaulta na szacunkowy klirens kreatyniny [eCrCl]: eCrCl = [140 - Wiek] × Masa ciała [kg] × [0,85 w przypadku kobiet] / [72 × kreatynina w surowicy (mg/dl)]). Albumina powyżej 3,0 g/dl

7. Zdolność do połykania i zatrzymywania leków doustnych.
8. Ujemny test ciążowy z surowicy u kobiet w wieku rozrodczym (WOCBP).
9. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni pozostający w związku partnerskim z taką kobietą w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie jednej lub kilku wysoce skutecznych metod antykoncepcji w czasie trwania badania, tj. podczas 28-dniowej wizyty kontrolnej po przerwaniu badania. badanego leku(ów).
10. Dowody na mierzalną chorobę zgodnie z RECIST, wersja 1.1 dla guzów litych (Eisenhauer i wsp. 2009, Załącznik E) oraz zgodnie z Kryteriami Lugano dla chłoniaka (Cheson i wsp. 2014, Załącznik J). Mierzalna choroba w przypadku guzów litych jest zdefiniowana jako co najmniej jedna zmiana, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej 1 wymiarze przy minimalnej wielkości 10 mm w przypadku zmian bezwęzłowych lub 15 mm w osi krótkiej w przypadku zmian węzłowych. W przypadku chłoniaków złośliwych mierzalną chorobę definiuje się jako zmianę, którą można dokładnie zmierzyć przy minimalnej wielkości 10 mm w obu wymiarach lub 15 mm w największej średnicy poprzecznej. Pacjenci z AML/MDS podlegają kryterium WHO 2016.

Kryteria wyłączenia:

1. Ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa, taka jak chemioterapia lub terapia biologiczna, terapia lekami immunomodulującymi, otrzymana w ciągu ostatnich 28 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, od dnia 1. cyklu badania. Dozwolone jest jednoczesne stosowanie prednizonu lub medroksyprogesteronu. W części 1 pacjenci z CRPC (opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego) powinni kontynuować trwającą kastrację medyczną analogami LHRH, a tacy pacjenci są dopuszczeni.
2. Ostra białaczka promielocytowa (podtyp AML M3).
3. Pacjenci kwalifikujący się do intensywnej chemioterapii z powodu AML (takich jak schemat 3 + 7).
4. CML w przełomie blastycznym (tj. pacjenci ze znaną chorobą bcr-abl dodatnią).
5. Obecność ostrej lub przewlekłej toksyczności wynikającej z wcześniejszego leczenia przeciwnowotworowego, z wyjątkiem łysienia lub zmian paznokci, które nie ustąpiło do stopnia mniejszego niż 1, zgodnie z NCI CTCAE v 5.0 (Załącznik G).
6. Ostateczna radioterapia w ciągu ostatnich 21 dni pierwszego dnia cyklu 1 (dozwolone jest napromienianie paliatywne w ograniczonym zakresie i brak ograniczeń w okresie przesiewowym lub podczas badania).
7. Zastosowanie dowolnego badanego środka w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed 1. dniem cyklu 1.
8. Znane objawowe lub nieleczone lub niedawno leczone (mniej niż 6 miesięcy badań przesiewowych) przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub chłoniak OUN lub białaczka OUN. Pacjenci z wcześniej leczonymi (dłużej niż 6 miesięcy skriningu) przerzutami do OUN lub chłoniakiem OUN lub białaczką OUN, którzy są obecnie stabilni i bezobjawowi z punktu widzenia OUN, są dopuszczani.
9. Poważna operacja Mniej niż 28 dni od cyklu 1 Dzień 1 (poważną operację definiuje się jako procedurę wymagającą znieczulenia ogólnego).
10. Wiadomo, że jest nosicielem ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub ma chorobę związaną z zespołem nabytego niedoboru odporności.
11. Znane czynne lub przewlekłe zapalenie wątroby typu B lub wirusowe zapalenie wątroby typu C.
12. Niekontrolowana zastoinowa niewydolność serca (klasa 2-4 według New York Heart Association [NYHA]), dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego, incydent naczyniowo-mózgowy, operacja pomostowania tętnic wieńcowych/obwodowych lub przemijający atak niedokrwienny lub zatorowość płucna w ciągu 3 miesięcy przed dniem cyklu 1 1
13. Trwające zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia dowolnego stopnia lub leczenia zaburzeń rytmu serca w ciągu ostatnich 3 miesięcy, przed cyklem 1, dniem 1.
14. Wartość QTcF (skorygowany odstęp QT metodą Fridericia) w przesiewowym EKG jest większa niż 450 ms u mężczyzn i większa niż 460 ms u kobiet.
15. Przebyty allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub szpiku kostnego
16. Podtypy NHL chłoniaka Burkitta, chłoniaka limfoblastycznego, chłoniaka związanego z AIDS, pierwotnego chłoniaka OUN, makroglobulinemii Waldenstroma, choroby Castlemana, zespołu limfoproliferacyjnego po przeszczepie i anaplastycznego chłoniaka z dużych komórek B.
17. Przebyty lub współistniejący dodatkowy nowotwór złośliwy, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ szyjki macicy; pacjenci z innymi nowotworami złośliwymi kwalifikują się, jeśli pozostali wolni od choroby przez co najmniej 2 lata przed włączeniem do badania iw opinii badacza mają niskie prawdopodobieństwo nawrotu.
18. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
19. Każdy klinicznie istotny stan medyczny, psychiatryczny lub społeczny; lub nieprawidłowości laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko udziału w badaniu lub mogą zakłócać proces świadomej zgody i/lub przestrzeganie wymagań badania lub mogą zakłócać interpretację wyników badania i w opinii Badacza sprawiłyby, że pacjent nieodpowiedni do włączenia do tego badania.