Un primo studio umano sul calcio AUR 103 per valutare la sicurezza, la farmacocinetica e la farmacodinamica (BHARAT-1)

Criterio di inclusione:

1. Fornire il consenso informato firmato e datato e accettare di rispettare tutte le attività relative allo studio.
2. Pazienti di sesso maschile o femminile di età ≥ 18 anni.

3. I pazienti devono soddisfare i seguenti criteri per ciascuna delle rispettive parti dello studio:

   Parte 1:

   Diagnosi patologica di un tumore solido. Non esistono misure curative o di prolungamento della vita standard e il paziente deve aver esaurito tutte le terapie efficaci disponibili localmente. Come minimo, i pazienti dovrebbero aver ricevuto almeno 2 linee di terapia nel setting metastatico.

   Parte 2A e 2B:

   Diagnosi di leucemia mieloide acuta (LMA) secondo i criteri dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS 2016, Appendice B). O Sindrome mielodisplastica (MDS) secondo la classificazione dell'OMS (WHO 2016, Appendice B). Pazienti con LMA recidivata/refrattaria (i pazienti devono aver ricevuto almeno una linea di terapia precedente ed essere idonei per Azacitidina in monoterapia) o sindrome mielodisplastica (MDS) a rischio intermedio/alto/altissimo con punteggio IPSS-R superiore a 3,5 , in base al criterio IPSS - R (Appendice C) che sono idonei a ricevere AZA.

   Parte 3A e 3B:

   Pazienti con NHL CD20+ a cellule B refrattari o con recidiva dopo almeno due precedenti linee di terapia I pazienti non devono avere alcuna opzione curativa o di prolungamento della vita e non devono richiedere una terapia citoriduttiva immediata Pazienti con sottotipi istologici di linfoma follicolare, linfoma della zona marginale (include zona marginale linfonodale, zona marginale splenica e zona marginale extranodale del tessuto MALT), linfoma a cellule del mantello, linfoma diffuso a grandi cellule B, linfomi indolenti trasformati istologicamente in DLBCL, linfomi a cellule B di alto grado e linfoma primario a grandi cellule B del mediastino .

   I pazienti con linfomi indolenti (ad es. linfoma follicolare, linfoma della zona marginale o linfoma a cellule del mantello) devono avere un criterio convenzionale, come il criterio GELF14

   , per richiedere il trattamento Rituximab monoagente è una valida alternativa terapeutica per il paziente. Fare riferimento all'Appendice F per un elenco dettagliato dei farmaci/precedenti trattamenti. Nota: l'elenco non è esaustivo e non tutti i trattamenti potrebbero essere disponibili localmente.

   I pazienti con i rispettivi sottotipi di NHL dovrebbero aver ricevuto i seguenti trattamenti Sottotipo di linfoma a cellule B CD20+: linfoma follicolare

   Trattamenti precedenti:

   Il paziente deve aver ricevuto in precedenza un trattamento con chemioterapia e anticorpi CD20 I pazienti devono aver ricevuto almeno due linee di terapia in precedenza ed essere idonei a ricevere Rituximab Sottotipo di linfoma a cellule B CD20+: linfoma della zona marginale nodale o linfoma della zona marginale splenica

   Trattamenti precedenti:

   Il paziente deve aver ricevuto in precedenza un trattamento con chemioterapia e anticorpi CD20 Il paziente deve aver ricevuto inibitori BTK e inibitori PI3K, a meno che non siano disponibili localmente per il paziente Il paziente deve aver ricevuto almeno due linee di terapia in precedenza ed essere idoneo a ricevere Rituximab Sottotipo di CD20+ Linfoma a cellule B: linfoma della zona marginale extranodale del tessuto MALT

   Trattamenti precedenti:

   Il paziente deve aver ricevuto in precedenza un trattamento con terapia antibiotica accettata per H. Pylori, nonché chemioterapia e anticorpi CD20 Il paziente deve aver ricevuto in precedenza inibitori BTK e inibitori PI3K, a meno che non siano disponibili localmente per il paziente Il paziente deve aver ricevuto in precedenza almeno due linee di terapia Sub -Tipo di linfoma a cellule B CD20+: linfoma diffuso a grandi cellule B o linfomi indolenti trasformati istologicamente in DLBCL o linfomi a cellule B di alto grado

   Trattamenti precedenti:

   Il paziente deve aver ricevuto un trattamento con R-CHOP / R-CVP (se non idoneo per doxorubicina) Il paziente deve aver ricevuto chemioterapia ad alte dosi con trapianto autologo di cellule staminali, a meno che il paziente non sia idoneo o abbia rifiutato il trapianto in precedenza Il paziente deve aver ricevuto almeno due linee di terapia precedentemente sottotipo di linfoma a cellule B CD20+: linfoma a cellule del mantello

   Trattamenti precedenti:

   Il paziente deve aver ricevuto in precedenza un trattamento con chemioterapia e anticorpi CD20 Il paziente deve aver ricevuto inibitori BTK a meno che non siano disponibili localmente per il paziente Il paziente deve aver ricevuto chemioterapia ad alte dosi con trapianto di cellule staminali autologhe, a meno che il paziente non sia idoneo o abbia rifiutato il trapianto in precedenza Il paziente deve avere ricevuto almeno due linee di terapia in precedenza

4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Appendice D) Performance status di 0 o 1 (sono ammessi pazienti con ECOG 2 correlato alla malattia, oltre a ECOG 0 e 1).

5. Midollo osseo accettabile come descritto di seguito:

   Parte 1 ANC superiore a 1500/μL (senza supporto del fattore di crescita WBC). Conta piastrinica superiore a 100.000/μL senza supporto trasfusionale. Emoglobina superiore a 9 g/dL (la trasfusione è consentita per raggiungere questa Hb). Parte 2A e 2B GB inferiore a 20.000/μL (l'idrossiurea può essere somministrata per ridurre la conta leucocitaria a meno di 20.000/μL). Conta piastrinica superiore a 50.000/μL senza supporto trasfusionale. Emoglobina superiore a 9 g/dL (la trasfusione è consentita per raggiungere questa Hb). Parte 3A e 3BANCmaggiore di 1000 / μL. Conta piastrinica superiore a 50.000/μL senza supporto trasfusionale. Emoglobina superiore a 9 g/dL (la trasfusione è consentita per raggiungere questa Hb).

6. Funzione d'organo accettabile come descritto di seguito:

   Bilirubina totale inferiore a 1,5 x ULN; (I pazienti con sindrome di Gilbert nota sono ammessi con una bilirubina totale inferiore a 2,5 x ULN). AST (SGOT) Inferiore a 3 x ULN (Inferiore a 5 × ULN se metastasi epatiche note). ALT (SGPT) Meno di 3 x ULN (meno di 5 x ULN se metastasi epatiche note). Clearance della creatinina (CrCl) superiore a 60 ml/min (misurata o stimata mediante la formula di Cockcroft-Gault). (Formula di Cockcroft-Gault per la clearance stimata della creatinina [eCrCl]: eCrCl = [140 - Età] × Peso [kg] × [0,85 se femmina] / [72 × creatinina sierica (mg/dL)]). Albumina superiore a 3,0 g/dL

7. Capacità di deglutire e trattenere i farmaci orali.
8. Test di gravidanza su siero negativo nelle donne in età fertile (WOCBP).
9. Le donne in età fertile e gli uomini che collaborano con una tale donna in età fertile devono accettare di utilizzare uno o più metodi contraccettivi altamente efficaci per la durata dello studio, vale a dire attraverso la visita di follow-up di 28 giorni, dopo l'interruzione del/i farmaco/i in studio.
10. Evidenza di malattia misurabile secondo RECIST, v1.1 per i tumori solidi (Eisenhauer et al. 2009, Appendice E) e secondo i criteri di Lugano per il linfoma (Cheson et al. 2014, Appendice J). La malattia misurabile per i tumori solidi è definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno 1 dimensione con una dimensione minima di 10 mm per le lesioni non nodali o di 15 mm in asse corto per le lesioni linfonodali. Per i linfomi maligni, la malattia misurabile è definita come una lesione che può essere accuratamente misurata con una dimensione minima di 10 mm in entrambe le dimensioni o 15 mm nel diametro trasversale massimo. I pazienti affetti da AML/MDS sono conformi ai criteri dell'OMS 2016.

Criteri di esclusione:

1. Terapia antitumorale sistemica, come chemioterapia, o terapia biologica, terapia farmacologica immunomodulante, ricevuta negli ultimi 28 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve, dal Ciclo 1 Giorno 1 dello studio. È consentito l'uso concomitante di prednisone o medrossiprogesterone. Nella Parte 1, i pazienti con CRPC (carcinoma prostatico resistente alla castrazione) dovrebbero continuare a ricevere la castrazione medica in corso con analoghi dell'LHRH e tali pazienti sono autorizzati.
2. Leucemia promielocitica acuta (sottotipo AML M3).
3. Pazienti idonei per la chemioterapia intensiva per AML (come il regime 3 + 7).
4. LMC in crisi blastica (cioè, pazienti con nota malattia bcr-abl positiva).
5. Presenza di una tossicità acuta o cronica derivante da un precedente trattamento antitumorale, ad eccezione dell'alopecia o dei cambiamenti delle unghie, che non si è risolta a Grado inferiore a 1, come determinato da NCI CTCAE v 5.0 (Appendice G).
6. Radioterapia definitiva negli ultimi 21 giorni del Ciclo 1 Giorno 1 (le radiazioni palliative a campo limitato sono consentite e nessuna restrizione durante il periodo di screening o durante la sperimentazione).
7. Uso di qualsiasi agente sperimentale entro 28 giorni o 5 emivite (qualunque sia più breve) prima del Giorno 1 del Ciclo 1.
8. Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) note sintomatiche o non trattate o trattate di recente (meno di 6 mesi di screening) o linfoma del SNC o leucemia del SNC. Sono ammessi i pazienti con metastasi del SNC o linfoma del SNC o leucemia del SNC precedentemente trattati (più di 6 mesi di screening) e ora stabili e asintomatici, dal punto di vista del SNC.
9. Chirurgia maggiore Meno di 28 giorni dal Ciclo 1 Giorno 1 (la chirurgia maggiore è definita come una procedura che richiede anestesia generale).
10. Noto per essere virus dell'immunodeficienza umana (HIV) positivo o avere una malattia correlata alla sindrome da immunodeficienza acquisita.
11. Infezione nota attiva o cronica da epatite B o epatite C.
12. Insufficienza cardiaca congestizia incontrollata (classe 2-4 della New York Heart Association [NYHA]), angina, infarto miocardico, accidente cerebrovascolare, intervento chirurgico di bypass coronarico/periferico o attacco ischemico transitorio o embolia polmonare nei 3 mesi precedenti il ​​giorno del ciclo 1 1
13. Aritmie cardiache in corso che richiedono un trattamento di qualsiasi grado o trattamento delle aritmie cardiache negli ultimi 3 mesi, prima del Giorno 1 del Ciclo 1.
14. Il valore QTcF (metodo Fridericia dell'intervallo QT corretto) nell'ECG di screening maggiore di 450 ms nei maschi e maggiore di 460 ms nelle femmine.
15. Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di midollo osseo
16. Sottotipi NHL di linfoma di Burkitt, linfoma linfoblastico, linfoma correlato all'AIDS, linfoma primitivo del sistema nervoso centrale, macroglobulinemia di Waldenstrom, malattia di Castleman, disturbo linfoproliferativo post-trapianto e linfoma anaplastico a grandi cellule B.
17. Tumore maligno aggiuntivo precedente o concomitante, ad eccezione del carcinoma a cellule basali o squamose della pelle o del carcinoma in situ della cervice uterina; i pazienti con altri tumori maligni sono eleggibili se sono rimasti liberi da malattia per almeno 2 anni prima dell'ingresso nello studio e secondo l'opinione dello sperimentatore ritenuti avere una bassa probabilità di recidiva.
18. Donne in gravidanza o in allattamento.
19. Qualsiasi condizione medica, psichiatrica o sociale clinicamente significativa; o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio di partecipazione allo studio o possono interferire con il processo di consenso informato e/o con il rispetto dei requisiti dello studio o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a parere dello Sperimentatore, renderebbero il paziente inadatto per l'ingresso in questo studio.