První ve studii vápníku AUR 103 na lidech k hodnocení bezpečnosti, farmakokinetiky a farmakodynamiky (BHARAT-1)

Kritéria pro zařazení:

1. Poskytněte podepsaný a datovaný informovaný souhlas a souhlasíte s dodržováním všech činností souvisejících se studií.
2. Pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve věku ≥ 18 let.

3. Pacienti musí splňovat následující kritéria pro každou z příslušných částí studie:

   Část 1:

   Patologická diagnóza solidního nádoru. Standardní léčebná nebo život prodlužující opatření neexistují a pacient musí vyčerpat všechny účinné terapie dostupné lokálně. Pacienti by měli dostat minimálně 2 linie terapie v metastatickém nastavení.

   Část 2A a 2B:

   Diagnóza akutní myeloidní leukémie (AML) podle kritérií Světové zdravotnické organizace (WHO 2016, příloha B). NEBO Myelodysplastický syndrom (MDS) podle klasifikace WHO (WHO 2016, Příloha B). Pacienti s relabující/refrakterní AML (pacienti by měli podstoupit alespoň jednu linii předchozí léčby a měli by mít nárok na monoterapii azacitidinem) nebo se středně rizikovým / vysoce rizikovým / velmi rizikovým myelodysplastickým syndromem (MDS) se skóre IPSS-R vyšším než 3,5 , podle kritéria IPSS - R (příloha C), kteří jsou způsobilí obdržet AZA.

   Část 3A a 3B:

   Pacienti s CD20+ B buněčným NHL, kteří jsou refrakterní nebo relabující po alespoň dvou předchozích liniích terapie Pacienti nesmí mít žádnou léčebnou nebo život prodlužující možnost a nesmí vyžadovat okamžitou cytoredukční terapii Pacienti s histologickými podtypy folikulárního lymfomu, lymfomu marginální zóny (zahrnuje nodální marginální zónu, slezinnou marginální zónu a extra-nodální marginální zónu MALT tkáně), lymfom z plášťových buněk, difuzní velkobuněčný B lymfom, histologicky transformované indolentní lymfomy na DLBCL, B lymfocytární lymfomy vysokého stupně a primární mediastinální velkobuněčný B lymfom .

   Pacienti s indolentními lymfomy (např. folikulární lymfom, lymfom marginální zóny nebo lymfom z plášťových buněk) musí mít konvenční kritérium, jako je kritérium GELF14

   , pro vyžadující léčbu Rituximab v monoterapii je pro pacienta životaschopnou alternativou léčby. Podrobný seznam léků/předchozí léčby naleznete v příloze F. Poznámka: Seznam není vyčerpávající a ne každá léčba může být lokálně dostupná.

   Pacienti s příslušnými podtypy NHL by měli dostat následující léčbu Podtyp CD20+ B buněčného lymfomu: folikulární lymfom

   Předchozí ošetření:

   Pacient musí být dříve léčen chemoterapií a protilátkou proti CD20 Pacienti musí předtím podstoupit alespoň dvě linie terapie a být způsobilí k podání rituximabu podtypu CD20+ B buněčného lymfomu: lymfom v okrajové zóně uzlin nebo lymfom okrajové zóny sleziny

   Předchozí ošetření:

   Pacient musí být dříve léčen chemoterapií a protilátkou proti CD20. Pacient musí dostávat inhibitory BTK a inhibitory PI3K, pokud nejsou pro pacienta lokálně dostupné. Pacient musí předtím podstoupit alespoň dvě linie terapie a být způsobilý pro příjem Rituximabu podtypu CD20+ Lymfom z B buněk: Extra nodální lymfom marginální zóny tkáně MALT

   Předchozí ošetření:

   Pacient musí být dříve léčen přijatou antibiotickou terapií pro H. pylori, stejně jako chemoterapií a protilátkou proti CD20. Pacient musí dostávat inhibitory BTK a inhibitory PI3K, pokud nejsou lokálně dostupné. Pacient musí předtím dostat alespoň dvě linie terapie -Typ CD20+ B lymfocytárního lymfomu: Difuzní velkobuněčný B lymfocytární lymfom nebo histologicky transformované indolentní lymfomy na DLBCL nebo B lymfocytární lymfomy vysokého stupně

   Předchozí ošetření:

   Pacient musí podstoupit léčbu R-CHOP / R-CVP (pokud není vhodný pro doxorubicin) Pacient musí podstoupit vysokodávkovou chemoterapii s autologní transplantací kmenových buněk, pokud pacient není způsobilý nebo dříve transplantaci odmítl Pacient musí dostat alespoň dvě linie terapie dříve Podtyp CD20+ B buněčného lymfomu: Lymfom z plášťových buněk

   Předchozí ošetření:

   Pacient musí být dříve léčen chemoterapií a protilátkou proti CD20 Pacient musí dostávat inhibitory BTK, pokud nejsou pro pacienta lokálně dostupné Pacient musí podstoupit vysokodávkovou chemoterapii s autologní transplantací kmenových buněk, pokud pacient není způsobilý nebo dříve transplantaci odmítl Pacient musí mít předtím podstoupil alespoň dvě linie terapie

4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Příloha D) Stav výkonnosti 0 nebo 1 (kromě ECOG 0 a 1 jsou povoleni pacienti s ECOG 2 související s onemocněním).

5. Přijatelná kostní dřeň, jak je popsáno níže:

   Část 1 ANC větší než 1500/μL (bez podpory růstového faktoru WBC). Počet krevních destiček vyšší než 100 000/μl bez transfuzní podpory. Hemoglobin vyšší než 9 g/dl (k dosažení tohoto Hb je povolena transfuze). Část 2A a 2B WBC Méně než 20 000/μl (pro snížení počtu bílých krvinek na méně než 20 000/μl lze podat hydroxymočovinu). Počet krevních destiček vyšší než 50 000/μl bez transfuzní podpory. Hemoglobin vyšší než 9 g/dl (k dosažení tohoto Hb je povolena transfuze). Část 3A a 3BANCvětší než 1000 / μl. Počet krevních destiček vyšší než 50 000/μl bez transfuzní podpory. Hemoglobin vyšší než 9 g/dl (k dosažení tohoto Hb je povolena transfuze).

6. Přijatelná funkce orgánů, jak je popsáno níže:

   celkový bilirubin nižší než 1,5 x ULN; (U pacientů se známým Gilbertovým syndromem je povolen celkový bilirubin nižší než 2,5 x ULN). AST (SGOT) Méně než 3 x ULN (méně než 5 x ULN, pokud jsou známé jaterní metastázy). ALT (SGPT) Méně než 3 x ULN (méně než 5 x ULN, pokud jsou známé jaterní metastázy). Clearance kreatininu (CrCl) vyšší než 60 ml/min (buď měřená nebo odhadnutá podle Cockcroft-Gaultova vzorce). (Cockcroft-Gaultův vzorec pro odhadovanou clearance kreatininu [eCrCl]: eCrCl = [140 – věk] × hmotnost [kg] × [0,85 u žen] / [72 × sérový kreatinin (mg/dl)]). Albumin vyšší než 3,0 g/dl

7. Schopnost polykat a uchovávat perorální léky.
8. Negativní těhotenský test v séru u žen ve fertilním věku (WOCBP).
9. Ženy ve fertilním věku a muži, kteří jsou partnery takové ženy ve fertilním věku, musí souhlasit s používáním jedné nebo více vysoce účinných metod antikoncepce po dobu trvání studie, tj. prostřednictvím 28denní následné návštěvy po ukončení studovaného léku (léků).
10. Důkazy měřitelného onemocnění podle RECIST, v1.1 pro solidní nádory (Eisenhauer et al. 2009, příloha E) a podle Luganských kritérií pro lymfom (Cheson et al. 2014, příloha J). Měřitelné onemocnění u solidních nádorů je definováno jako alespoň jedna léze, kterou lze přesně změřit alespoň v 1 rozměru s minimální velikostí 10 mm pro neuzlinové léze nebo 15 mm v krátké ose pro nodální léze. U maligních lymfomů je měřitelné onemocnění definováno jako léze, kterou lze přesně změřit s minimální velikostí 10 mm v obou rozměrech nebo 15 mm v největším příčném průměru. Pacienti s AML/MDS jsou podle kritéria WHO 2016.

Kritéria vyloučení:

1. Systémová protirakovinná terapie, jako je chemoterapie nebo biologická terapie, imunomodulační léková terapie, přijatá během posledních 28 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší, z cyklu 1 den 1 studie. Současné užívání prednisonu nebo medroxyprogesteronu je povoleno. V části 1 by pacienti s CRPC (karcinom prostaty rezistentní na kastraci) měli pokračovat v probíhající lékařské kastraci pomocí analogů LHRH a takoví pacienti jsou povoleni.
2. Akutní promyelocytární leukémie (podtyp AML M3).
3. Pacienti způsobilí pro intenzivní chemoterapii pro AML (jako je režim 3 + 7).
4. CML v blastické krizi (tj. pacienti se známým bcr-abl pozitivním onemocněním).
5. Přítomnost akutní nebo chronické toxicity vyplývající z předchozí protirakovinné léčby, s výjimkou alopecie nebo změn nehtů, která se nezměnila na stupeň nižší než 1, jak je stanoveno NCI CTCAE v 5.0 (příloha G).
6. Definitivní radioterapie během posledních 21 dnů cyklu 1, den 1 (omezené pole paliativního záření je povoleno a bez omezení během období screeningu nebo během studie).
7. Použití jakékoli zkoumané látky během 28 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před cyklem 1, dnem 1.
8. Známé symptomatické nebo neléčené nebo nedávno léčené (méně než 6 měsíců screeningu) metastázy centrálního nervového systému (CNS) nebo lymfom CNS nebo leukémie CNS. Pacienti s dříve léčenými (více než 6 měsíců screeningu) metastázami CNS nebo lymfomem CNS nebo leukémií CNS, kteří jsou nyní z pohledu CNS stabilní a asymptomatičtí, jsou povoleni.
9. Velká operace Méně než 28 dní od cyklu 1 Den 1 (velká operace je definována jako výkon vyžadující celkovou anestezii).
10. Je známo, že je pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo má onemocnění související se syndromem získané imunodeficience.
11. Známá aktivní nebo chronická infekce hepatitidy B nebo hepatitidy C.
12. Nekontrolované městnavé srdeční selhání (New York Heart Association [NYHA] třída 2-4), angina pectoris, infarkt myokardu, cerebrovaskulární příhoda, bypass koronární/periferní arterie nebo tranzitorní ischemická ataka nebo plicní embolie během 3 měsíců před 1. cyklem 1
13. Pokračující srdeční dysrytmie vyžadující léčbu jakéhokoli stupně nebo léčby srdečních dysrytmií v posledních 3 měsících, před cyklem 1, dnem 1.
14. Hodnota QTcF (metoda korigovaného QT intervalu Fridericia) ve screeningovém EKG vyšší než 450 ms u mužů a vyšší než 460 ms u žen.
15. Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo kostní dřeně
16. NHL subtypy Burkittova lymfomu, lymfoblastického lymfomu, lymfomu souvisejícího s AIDS, primárního lymfomu CNS, Waldenstromovy makroglobulinémie, Castlemanovy choroby, posttransplantační lymfoproliferativní poruchy a anaplastického velkobuněčného B lymfomu.
17. Předchozí nebo souběžná další malignita, s výjimkou bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku; pacienti s jinými malignitami jsou způsobilí, pokud zůstali bez onemocnění po dobu alespoň 2 let před vstupem do studie a podle názoru zkoušejícího se má za to, že mají nízkou pravděpodobnost recidivy.
18. Těhotné nebo kojící ženy.
19. Jakýkoli klinicky významný zdravotní, psychiatrický nebo sociální stav; nebo laboratorní abnormalita, která může zvýšit riziko účasti ve studii nebo může narušit proces informovaného souhlasu a/nebo soulad s požadavky studie nebo může narušit interpretaci výsledků studie a podle názoru zkoušejícího by způsobila pacient nevhodný pro vstup do této studie.