Um estudo inédito em humanos do cálcio AUR 103 para avaliar a segurança, a farmacocinética e a farmacodinâmica (BHARAT-1)

Critério de inclusão:

1. Forneça consentimento informado assinado e datado e concorde em cumprir todas as atividades relacionadas ao estudo.
2. Pacientes do sexo masculino ou feminino com idade ≥ 18 anos.

3. Os pacientes devem atender aos seguintes critérios para cada uma das respectivas partes do estudo:

   Parte 1:

   Diagnóstico patológico de um tumor sólido. Não existem medidas padrão de cura ou prolongamento da vida e o paciente deve ter esgotado todas as terapias eficazes disponíveis localmente. No mínimo, os pacientes devem ter recebido pelo menos 2 linhas de terapia no cenário metastático.

   Parte 2A e 2B:

   Diagnóstico de leucemia mielóide aguda (LMA) de acordo com os critérios da Organização Mundial da Saúde (OMS 2016, Apêndice B). OU Síndrome mielodisplásica (SMD) de acordo com a classificação da OMS (OMS 2016, Apêndice B). Pacientes com LMA recidivante/refratária (os pacientes devem ter recebido pelo menos uma linha de terapia anterior e serem elegíveis para o agente único Azacitidina) ou síndrome mielodisplásica (SMD) de risco intermediário/alto/muito alto com pontuação IPSS-R superior a 3,5 , pelo critério IPSS-R (Anexo C) que são elegíveis para receber AZA.

   Parte 3A e 3B:

   Pacientes com LNH de células B CD20+, refratários ou recidivantes após pelo menos duas linhas anteriores de terapia Os pacientes não devem ter nenhuma opção curativa ou de prolongamento da vida e não devem necessitar de terapia citorredutora imediata (inclui zona marginal nodal, zona marginal esplênica e zona marginal extranodal do tecido MALT), linfoma de células do manto, linfoma difuso de grandes células B, linfomas indolentes transformados histologicamente para DLBCL, linfomas de células B de alto grau e linfoma primário de células B mediastinais grandes .

   Pacientes com linfomas indolentes (por exemplo, linfoma folicular, linfoma de zona marginal ou linfoma de células do manto) devem ter critérios convencionais, como o critério GELF14

   , por necessitar de tratamento O rituximabe como agente único é uma alternativa de tratamento viável para o paciente. Consulte o Apêndice F para obter uma lista detalhada de medicamentos/tratamentos anteriores. Nota: A lista não é exaustiva e nem todos os tratamentos podem estar disponíveis localmente.

   Os pacientes com os respectivos subtipos de NHL devem ter recebido os seguintes tratamentos Subtipo de linfoma de células B CD20+: Linfoma folicular

   Tratamentos anteriores:

   O paciente deve ter recebido tratamento com quimioterapia e anticorpo CD20 anteriormente Os pacientes devem ter recebido pelo menos duas linhas de terapia anteriormente e serem elegíveis para receber rituximabe Subtipo de linfoma de células CD20+ B: linfoma nodal da zona marginal ou linfoma esplênico da zona marginal

   Tratamentos anteriores:

   O paciente deve ter recebido tratamento com quimioterapia e anticorpo CD20 anteriormente O paciente deve ter recebido inibidores de BTK e inibidores de PI3K, a menos que não estejam disponíveis localmente para o paciente O paciente deve ter recebido pelo menos duas linhas de terapia anteriormente e ser elegível para receber Rituximabe Subtipo de CD20+ Linfoma de Células B: Linfoma de Zona Marginal Extranodal do tecido MALT

   Tratamentos anteriores:

   O paciente deve ter recebido tratamento com antibioticoterapia aceita para H. Pylori, bem como quimioterapia e anticorpo CD20 anteriormente O paciente deve ter recebido inibidores de BTK e inibidores de PI3K, a menos que não estejam disponíveis localmente para o paciente O paciente deve ter recebido pelo menos duas linhas de terapia anteriormente Sub -Tipo de linfoma de células B CD20+: Linfoma difuso de grandes células B ou linfomas indolentes transformados histologicamente para DLBCL ou linfomas de células B de alto grau

   Tratamentos anteriores:

   O paciente deve ter recebido tratamento com R-CHOP / R-CVP (se não for elegível para doxorrubicina) O paciente deve ter recebido quimioterapia de alta dose com transplante autólogo de células-tronco, a menos que o paciente não seja elegível ou tenha recusado o transplante anteriormente O paciente deve ter recebido pelo menos dois linhas de terapia anteriormente Subtipo de Linfoma de Células B CD20+: Linfoma de Células do Manto

   Tratamentos anteriores:

   O paciente deve ter recebido tratamento com quimioterapia e anticorpo CD20 anteriormente O paciente deve ter recebido inibidores de BTK, a menos que não estejam disponíveis localmente para o paciente O paciente deve ter recebido quimioterapia de alta dose com transplante autólogo de células-tronco, a menos que o paciente não seja elegível ou tenha recusado o transplante anteriormente O paciente deve ter receberam pelo menos duas linhas de terapia previamente

4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Apêndice D) Status de desempenho de 0 ou 1 (Pacientes com ECOG 2 relacionado à doença são permitidos, além de ECOG 0 e 1).

5. Medula óssea aceitável conforme descrito abaixo:

   Parte 1 ANC superior a 1500/μL (sem suporte de fator de crescimento WBC). Contagem de plaquetas maior que 100.000/μL sem suporte transfusional. Hemoglobina superior a 9 g/dL (a transfusão é permitida para atingir esta Hb). Parte 2A e 2B WBC inferior a 20.000/μl (a hidroxiureia pode ser administrada para reduzir a contagem de leucócitos para menos de 20.000/μl). Contagem de plaquetas maior que 50.000/μL sem suporte transfusional. Hemoglobina superior a 9 g/dL (a transfusão é permitida para atingir esta Hb). Parte 3A e 3BANCmaior que 1000 / μL. Contagem de plaquetas maior que 50.000/μL sem suporte transfusional. Hemoglobina superior a 9 g/dL (a transfusão é permitida para atingir esta Hb).

6. Função de órgão aceitável conforme descrito abaixo:

   Bilirrubina total inferior a 1,5 x LSN; (Pacientes com síndrome de Gilbert conhecida são permitidos com bilirrubina total inferior a 2,5 x LSN). AST (SGOT) inferior a 3 x LSN (inferior a 5 x LSN se metástases hepáticas conhecidas). ALT (SGPT) Menos de 3 x LSN (menos de 5 x LSN se metástases hepáticas conhecidas). Depuração de creatinina (CrCl) superior a 60 mL/min (medida ou estimada pela fórmula de Cockcroft-Gault). (Fórmula de Cockcroft-Gault para estimativa do clearance de creatinina [eCrCl]: eCrCl = [140 - Idade] × Peso [kg] × [0,85 se mulher] / [72 × creatinina sérica (mg/dL)]). Albumina maior que 3,0 g/dL

7. Capacidade de engolir e reter medicamentos orais.
8. Teste de gravidez sérico negativo em mulheres com potencial para engravidar (WOCBP).
9. As mulheres com potencial para engravidar e os homens que têm parceria com uma mulher com potencial para engravidar devem concordar em usar um ou mais métodos altamente eficazes para contracepção durante o estudo, ou seja, até a visita de acompanhamento de 28 dias, após a descontinuação da(s) droga(s) do estudo.
10. Evidência de doença mensurável por RECIST, v1.1 para tumores sólidos (Eisenhauer et al. 2009, Apêndice E) e por Lugano Criteria for Lymphoma (Cheson et al. 2014, Apêndice J). Doença mensurável para tumores sólidos é definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos 1 dimensão com um tamanho mínimo de 10 mm para lesões não nodais ou 15 mm no eixo curto para lesões nodais. Para linfomas malignos, doença mensurável é definida como uma lesão que pode ser medida com precisão com um tamanho mínimo de 10 mm em ambas as dimensões ou 15 mm no maior diâmetro transversal. Os pacientes com LMA/MDS seguem o critério de 2016 da OMS.

Critério de exclusão:

1. Terapia anticancerígena sistêmica, como quimioterapia ou terapia biológica, terapia medicamentosa imunomoduladora, recebida nos últimos 28 dias ou 5 meias-vidas, o que for menor, do Ciclo 1 Dia 1 do estudo. O uso concomitante de prednisona ou medroxiprogesterona é permitido. Na Parte 1, os pacientes com CRPC (câncer de próstata resistente à castração) devem continuar a receber castração médica contínua com análogos de LHRH, e esses pacientes são permitidos.
2. Leucemia promielocítica aguda (subtipo AML M3).
3. Pacientes elegíveis para quimioterapia intensiva para LMA (como o regime 3 + 7).
4. LMC em crise blástica (ou seja, pacientes com doença bcr-abl positiva conhecida).
5. Presença de toxicidade aguda ou crônica resultante de tratamento anticancerígeno anterior, com exceção de alopecia ou alterações nas unhas, que não foi resolvida para Grau menor que 1, conforme determinado pelo NCI CTCAE v 5.0 (Apêndice G).
6. Radioterapia definitiva nos últimos 21 dias do Ciclo 1 Dia 1 (radiação paliativa de campo limitado é permitida e sem restrições durante o período de triagem ou durante o estudo).
7. Uso de qualquer agente experimental dentro de 28 dias ou 5 meias-vidas (o que for menor) antes do Ciclo 1 Dia 1.
8. Conhecido sintomático ou não tratado ou tratado recentemente (menos de 6 meses de triagem) metástases do sistema nervoso central (SNC) ou linfoma do SNC ou leucemia do SNC. Pacientes com metástases do SNC previamente tratadas (mais de 6 meses de triagem) ou linfoma do SNC ou leucemia do SNC e agora estáveis ​​e assintomáticos, do ponto de vista do SNC, são permitidos.
9. Cirurgia de grande porte Menos de 28 dias a partir do Dia 1 do Ciclo 1 (a cirurgia de grande porte é definida como um procedimento que requer anestesia geral).
10. Sabe-se que é positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou tem uma doença relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida.
11. Infecção ativa ou crônica conhecida por hepatite B ou hepatite C.
12. Insuficiência cardíaca congestiva não controlada (New York Heart Association [NYHA] Classe 2-4), angina, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, cirurgia de enxerto de revascularização do miocárdio/periférica ou ataque isquêmico transitório ou embolia pulmonar dentro de 3 meses antes do Ciclo 1 Dia 1
13. Arritmias cardíacas contínuas que requerem tratamento de qualquer grau ou tratamento de arritmias cardíacas nos últimos 3 meses, antes do Ciclo 1 Dia 1.
14. O valor QTcF (intervalo QT corrigido método Fridericia) no ECG de triagem maior que 450 ms em homens e maior que 460 ms em mulheres.
15. Transplante alogênico anterior de células-tronco ou medula óssea
16. Subtipos de LNH de linfoma de Burkitt, linfoma linfoblástico, linfoma relacionado à AIDS, linfoma primário do SNC, macroglobulinemia de Waldenstrom, doença de Castleman, distúrbio linfoproliferativo pós-transplante e linfoma anaplásico de grandes células B.
17. Malignidade adicional prévia ou concomitante, exceto carcinoma basocelular ou espinocelular da pele ou carcinoma in situ do colo uterino; pacientes com outras malignidades são elegíveis se permanecerem livres de doença por pelo menos 2 anos antes da entrada no estudo e, na opinião do investigador, considerados com baixa probabilidade de recorrência.
18. Mulheres grávidas ou lactantes.
19. Qualquer condição médica, psiquiátrica ou social clinicamente significativa; ou anormalidade laboratorial que pode aumentar o risco de participação no estudo ou pode interferir no processo de consentimento informado e/ou no cumprimento dos requisitos do estudo ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e, na opinião do investigador, tornaria o paciente inadequado para entrar neste estudo.