Une première étude humaine sur l'AUR 103 Calcium pour évaluer l'innocuité, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique (BHARAT-1)

Critère d'intégration:

1. Fournir un consentement éclairé signé et daté et accepter de se conformer à toutes les activités liées à l'étude.
2. Patients masculins ou féminins âgés de ≥ 18 ans.

3. Les patients doivent répondre aux critères suivants pour chacune des parties respectives de l'étude :

   Partie 1:

   Diagnostic pathologique d'une tumeur solide. Les mesures curatives ou de prolongation de la vie standard n'existent pas et le patient doit avoir épuisé toutes les thérapies efficaces, disponibles localement. Au minimum, les patients doivent avoir reçu au moins 2 lignes de traitement dans le cadre métastatique.

   Partie 2A et 2B :

   Diagnostic de leucémie myéloïde aiguë (LMA) selon les critères de l'Organisation mondiale de la santé (OMS 2016, annexe B). OU Syndrome myélodysplasique (SMD) selon la classification de l'OMS (OMS 2016, Annexe B). Patients atteints de LAM en rechute / réfractaire (les patients doivent avoir reçu au moins une ligne de traitement antérieur et être éligibles à l'azacitidine en monothérapie) ou syndrome myélodysplasique (SMD) intermédiaire / à haut risque / à très haut risque avec un score IPSS-R supérieur à 3,5 , selon le critère IPSS - R (Annexe C) qui sont éligibles pour recevoir l'AZA.

   Partie 3A et 3B :

   Patients atteints de LNH CD20+ à cellules B, réfractaires ou en rechute après au moins deux lignes de traitement précédentes Les patients ne doivent pas avoir d'option curative ou de prolongation de la vie et ne doivent pas nécessiter de traitement cytoréducteur immédiat Patients avec des sous-types histologiques de lymphome folliculaire, de lymphome de la zone marginale (comprend la zone marginale nodale, la zone marginale splénique et la zone marginale extra-nodale du tissu MALT), le lymphome à cellules du manteau, le lymphome diffus à grandes cellules B, les lymphomes indolents histologiquement transformés en DLBCL, les lymphomes à cellules B de haut grade et le lymphome médiastinal primaire à grandes cellules B .

   Les patients atteints de lymphomes indolents (par exemple, un lymphome folliculaire, un lymphome de la zone marginale ou un lymphome à cellules du manteau) doivent avoir un critère conventionnel, tel que le critère GELF14

   , pour nécessiter un traitement Agent unique Le rituximab est une alternative de traitement viable pour le patient. Veuillez consulter l'annexe F pour une liste détaillée des médicaments/traitements antérieurs. Remarque : La liste n'est pas exhaustive et tous les traitements peuvent ne pas être disponibles localement.

   Les patients présentant les sous-types respectifs de LNH doivent avoir reçu les traitements suivants Sous-type de lymphome à cellules B CD20+ : Lymphome folliculaire

   Traitements précédents :

   Le patient doit avoir reçu un traitement par chimiothérapie et anticorps CD20 auparavant Les patients doivent avoir reçu au moins deux lignes de traitement auparavant et être éligibles pour recevoir le sous-type de rituximab du lymphome à cellules CD20+ B : lymphome de la zone marginale nodale ou lymphome de la zone marginale splénique

   Traitements précédents :

   Le patient doit avoir reçu un traitement par chimiothérapie et anticorps CD20 auparavant Le patient doit avoir reçu des inhibiteurs de BTK et des inhibiteurs de PI3K, sauf s'ils ne sont pas disponibles localement pour le patient Le patient doit avoir reçu au moins deux lignes de traitement auparavant et être éligible pour recevoir le sous-type de rituximab de CD20+ Lymphome à cellules B : Lymphome de la zone marginale extra-nodale du tissu MALT

   Traitements précédents :

   Le patient doit avoir reçu un traitement avec une antibiothérapie acceptée pour H. Pylori ainsi qu'une chimiothérapie et des anticorps CD20 auparavant. Le patient doit avoir reçu des inhibiteurs de BTK et des inhibiteurs de PI3K, sauf s'ils ne sont pas disponibles localement pour le patient. -Type de lymphome CD20+ à cellules B : lymphome diffus à grandes cellules B ou lymphomes indolents histologiquement transformés en DLBCL ou lymphomes à cellules B de haut grade

   Traitements précédents :

   Le patient doit avoir reçu un traitement avec R-CHOP / R-CVP (s'il n'est pas éligible à la doxorubicine) Le patient doit avoir reçu une chimiothérapie à haute dose avec greffe de cellules souches autologues, sauf si le patient n'est pas éligible ou a refusé la greffe auparavant Le patient doit avoir reçu au moins deux sous-type de lymphome à cellules B CD20+ : lymphome à cellules du manteau

   Traitements précédents :

   Le patient doit avoir reçu un traitement par chimiothérapie et anticorps CD20 auparavant Le patient doit avoir reçu des inhibiteurs de la BTK, sauf s'ils ne sont pas disponibles localement pour le patient Le patient doit avoir reçu une chimiothérapie à haute dose avec greffe de cellules souches autologues, sauf si le patient n'est pas éligible ou a refusé la greffe auparavant reçu au moins deux lignes de traitement auparavant

4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Annexe D) Statut de performance de 0 ou 1 (les patients avec un ECOG 2 lié à la maladie sont autorisés, en plus des ECOG 0 et 1).

5. Moelle osseuse acceptable comme décrit ci-dessous :

   Partie 1 ANC supérieur à 1 500/μL (sans prise en charge du facteur de croissance des globules blancs). Numération plaquettaire supérieure à 100 000/μL sans soutien transfusionnel. Hémoglobine supérieure à 9 g/dL (la transfusion est autorisée pour atteindre cette Hb). Partie 2A et 2B GB inférieur à 20 000/μl (l'hydroxyurée peut être administrée pour réduire le nombre de globules blancs à moins de 20 000/μl). Numération plaquettaire supérieure à 50 000/μL sans soutien transfusionnel. Hémoglobine supérieure à 9 g/dL (la transfusion est autorisée pour atteindre cette Hb). Partie 3A et 3BANC supérieure à 1000/μL. Numération plaquettaire supérieure à 50 000/μL sans soutien transfusionnel. Hémoglobine supérieure à 9 g/dL (la transfusion est autorisée pour atteindre cette Hb).

6. Fonction organique acceptable telle que décrite ci-dessous :

   Bilirubine totale inférieure à 1,5 x LSN ; (Les patients atteints du syndrome de Gilbert connu sont autorisés avec une bilirubine totale inférieure à 2,5 x LSN). AST (SGOT) Moins de 3 x LSN (Moins de 5 x LSN si métastases hépatiques connues). ALT (SGPT) Moins de 3 x LSN (moins de 5 x LSN si métastases hépatiques connues). Clairance de la créatinine (CrCl) supérieure à 60 ml/min (mesurée ou estimée par la formule de Cockcroft-Gault). (Formule de Cockcroft-Gault pour la clairance estimée de la créatinine [eCrCl] : eCrCl = [140 - Âge] × Poids [kg] × [0,85 si Femme] / [72 × créatinine sérique (mg/dL)]). Albumine supérieure à 3,0 g/dL

7. Capacité d'avaler et de retenir des médicaments oraux.
8. Test de grossesse sérique négatif chez les femmes en âge de procréer (WOCBP).
9. Les femmes en âge de procréer et les hommes qui s'associent à une telle femme en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une ou plusieurs méthodes de contraception hautement efficaces pendant la durée de l'étude, c'est-à-dire jusqu'à 28 jours visite de suivi, après l'arrêt du ou des médicaments à l'étude.
10. Preuve de maladie mesurable selon RECIST, v1.1 pour les tumeurs solides (Eisenhauer et al. 2009, annexe E) et selon les critères de Lugano pour le lymphome (Cheson et al. 2014, annexe J). La maladie mesurable pour les tumeurs solides est définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins 1 dimension avec une taille minimale de 10 mm pour les lésions non ganglionnaires ou de 15 mm en petit axe pour les lésions ganglionnaires. Pour les lymphomes malins, la maladie mesurable est définie comme une lésion qui peut être mesurée avec précision avec une taille minimale de 10 mm dans les deux dimensions ou 15 mm dans le plus grand diamètre transversal. Les patients AML/MDS sont selon le critère OMS 2016.

Critère d'exclusion:

1. Traitement anticancéreux systémique, tel qu'une chimiothérapie ou une thérapie biologique, un traitement médicamenteux immunomodulateur, reçu au cours des 28 derniers jours ou 5 demi-vies, selon la plus courte, à partir du cycle 1 jour 1 de l'étude. L'utilisation concomitante de prednisone ou de médroxyprogestérone est autorisée. Dans la partie 1, les patients atteints de CPRC (cancer de la prostate résistant à la castration) doivent continuer à recevoir une castration médicale continue avec des analogues de la LHRH, et ces patients sont autorisés.
2. Leucémie aiguë promyélocytaire (sous-type LAM M3).
3. Patients éligibles à une chimiothérapie intensive pour la LAM (telle que le schéma 3 + 7).
4. LMC en crise blastique (c'est-à-dire patients atteints d'une maladie bcr-abl positive connue).
5. Présence d'une toxicité aiguë ou chronique résultant d'un traitement anticancéreux antérieur, à l'exception de l'alopécie ou des modifications des ongles, qui ne s'est pas résolue à un grade inférieur à 1, tel que déterminé par NCI CTCAE v 5.0 (annexe G).
6. Radiothérapie définitive au cours des 21 derniers jours du cycle 1 Jour 1 (la radiothérapie palliative à champ limité est autorisée et aucune restriction pendant la période de dépistage ou pendant l'essai).
7. Utilisation de tout agent expérimental dans les 28 jours ou 5 demi-vies (selon la plus courte) avant le cycle 1 jour 1.
8. Symptômes connus ou non traités ou récemment traités (moins de 6 mois de dépistage) métastases du système nerveux central (SNC) ou lymphome du SNC ou leucémie du SNC. Les patients avec des métastases du SNC ou un lymphome du SNC ou une leucémie du SNC précédemment traités (plus de 6 mois de dépistage) et qui sont maintenant stables et asymptomatiques, du point de vue du SNC, sont autorisés.
9. Chirurgie majeure Moins de 28 jours à partir du cycle 1 Jour 1 (la chirurgie majeure est définie comme une intervention nécessitant une anesthésie générale).
10. Connu pour être positif au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou avoir une maladie liée au syndrome d'immunodéficience acquise.
11. Infection active ou chronique connue à l'hépatite B ou à l'hépatite C.
12. Insuffisance cardiaque congestive non contrôlée (New York Heart Association [NYHA] Classe 2-4), angine de poitrine, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, pontage aortocoronarien/périphérique, accident ischémique transitoire ou embolie pulmonaire dans les 3 mois précédant le cycle 1 jour 1
13. Troubles du rythme cardiaque en cours nécessitant un traitement de tout grade ou un traitement des troubles du rythme cardiaque au cours des 3 derniers mois, avant le cycle 1 jour 1.
14. La valeur QTcF (méthode de Fridericia de l'intervalle QT corrigé) dans l'ECG de dépistage est supérieure à 450 ms chez les hommes et supérieure à 460 ms chez les femmes.
15. Antécédents de greffe allogénique de cellules souches ou de moelle osseuse
16. Sous-types de LNH du lymphome de Burkitt, du lymphome lymphoblastique, du lymphome lié au SIDA, du lymphome primaire du SNC, de la macroglobulinémie de Waldenstrom, de la maladie de Castleman, du trouble lymphoprolifératif post-transplantation et du lymphome anaplasique à grandes cellules B.
17. Malignité supplémentaire antérieure ou concomitante, à l'exception d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau ou d'un carcinome in situ du col de l'utérus ; les patients atteints d'autres tumeurs malignes sont éligibles s'ils sont restés sans maladie pendant au moins 2 ans avant l'entrée dans l'essai et de l'avis de l'investigateur considéré comme ayant une faible probabilité de récidive.
18. Femmes enceintes ou allaitantes.
19. Toute condition médicale, psychiatrique ou sociale cliniquement significative ; ou une anomalie de laboratoire pouvant augmenter le risque de participation à l'essai ou pouvant interférer avec le processus de consentement éclairé et/ou le respect des exigences de l'essai ou pouvant interférer avec l'interprétation des résultats de l'essai et, de l'avis de l'investigateur, rendrait la patient inapproprié pour participer à cet essai.