En første i menneskelig undersøgelse af AUR 103 Calcium for at evaluere sikkerhed, farmakokinetik og farmakodynamik (BHARAT-1)

Inklusionskriterier:

1. Giv underskrevet og dateret informeret samtykke og accepter at overholde alle undersøgelsesrelaterede aktiviteter.
2. Mandlige eller kvindelige patienter i alderen ≥ 18 år.

3. Patienter skal opfylde følgende kriterier for hver af de respektive dele af undersøgelsen:

   Del 1:

   Patologisk diagnose af en solid tumor. Standard helbredende eller livsforlængende foranstaltninger findes ikke, og patienten skal have udtømt alle effektive behandlinger, der er tilgængelige lokalt. Patienter bør som minimum have modtaget mindst 2 behandlingslinjer i metastaserende omgivelser.

   Del 2A og 2B:

   Diagnose af akut myeloid leukæmi (AML) i henhold til Verdenssundhedsorganisationens (WHO 2016, appendiks B) kriterier. ELLER Myelodysplastisk syndrom (MDS) i henhold til WHO-klassifikationen (WHO 2016, Bilag B). Patienter med recidiverende/refraktær AML (patienter skal have modtaget mindst én linje af tidligere behandling og være berettiget til enkeltstof Azacitidin) eller mellemliggende/højrisiko/meget højrisiko myelodysplastisk syndrom (MDS) med IPSS-R-score større end 3,5 , efter IPSS - R-kriteriet (bilag C), som er berettiget til at modtage AZA.

   Del 3A og 3B:

   Patienter med CD20+ B-celle NHL, som er refraktære eller recidiverende efter mindst to tidligere behandlingslinjer. Patienter må ikke have nogen helbredende eller livsforlængende mulighed og må ikke have behov for øjeblikkelig cytoreduktiv behandling. Patienter med histologiske subtyper af follikulært lymfom, marginal zone lymfom (omfatter nodal marginal zone, milt marginal zone og ekstra-nodal marginal zone af MALT væv), kappecellelymfom, diffust storcellet B-celle lymfom, histologisk transformerede indolente lymfomer til DLBCL, højgradige B-celle lymfomer og primært mediastinalt stort B-cellet lymfom .

   Patienter med indolente lymfomer (f.eks. follikulært lymfom, marginal zone lymfom eller mantelcellelymfom) skal have konventionelt kriterium, såsom GELF-kriterium14

   , for behandlingskrævende Single agent Rituximab er et levedygtigt behandlingsalternativ for patienten. Se venligst bilag F for en detaljeret liste over lægemidler/tidligere behandlinger. Bemærk: Listen er ikke udtømmende, og ikke alle behandlinger er muligvis tilgængelige lokalt.

   Patienter med respektive NHL-undertyper bør have modtaget følgende behandlinger. Undertype af CD20+ B-cellelymfom: Follikulært lymfom

   Tidligere behandlinger:

   Patient skal have modtaget behandling med kemoterapi og CD20-antistof tidligere. Patienter skal have modtaget mindst to behandlingslinjer tidligere og være berettiget til at modtage Rituximab Sub-Type af CD20+ B-cellelymfom: Nodal Marginal Zone Lymfom eller Splenic Marginal Zone Lymfom

   Tidligere behandlinger:

   Patienten skal have modtaget behandling med kemoterapi og CD20-antistof tidligere. Patienten skal have modtaget BTK-hæmmere og PI3K-hæmmere, medmindre patienten ikke er tilgængelig lokalt for patienten. B-cellelymfom: Ekstra nodal marginalzone-lymfom i MALT-væv

   Tidligere behandlinger:

   Patienten skal have modtaget behandling med accepteret antibiotikabehandling for H. Pylori samt kemoterapi og CD20-antistof tidligere. Patient skal have modtaget BTK-hæmmere og PI3K-hæmmere, medmindre det ikke er tilgængeligt lokalt for patienten. Patient skal have modtaget mindst to behandlingslinjer tidligere. - Type CD20+ B-cellelymfom: diffust storcellet B-celle lymfom eller histologisk transformerede indolente lymfomer til DLBCL eller højgradigt B-celle lymfomer

   Tidligere behandlinger:

   Patienten skal have modtaget behandling med R-CHOP / R-CVP (hvis ikke egnet til doxorubicin) Patienten skal have modtaget højdosis kemoterapi med autolog stamcelletransplantation, medmindre patienten ikke er kvalificeret eller tidligere har afvist transplantation. Patienten skal have modtaget mindst to tidligere behandlingslinjer Undertype af CD20+ B-cellelymfom: Mantelcellelymfom

   Tidligere behandlinger:

   Patienten skal have modtaget behandling med kemoterapi og CD20-antistof tidligere. Patienten skal have modtaget BTK-hæmmere, medmindre de ikke er tilgængelige lokalt for patienten. modtaget mindst to behandlingslinjer tidligere

4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Bilag D) Præstationsstatus på 0 eller 1 (Patienter med sygdomsrelateret ECOG 2 er tilladt ud over ECOG 0 og 1).

5. Acceptabel knoglemarv som beskrevet nedenfor:

   Del 1 ANC større end 1500/μL (uden WBC-vækstfaktorstøtte). Blodpladetal større end 100.000/μL uden transfusionsstøtte. Hæmoglobin større end 9 g/dL (transfusion er tilladt for at opnå denne Hb). Del 2A og 2B WBC Mindre end 20.000/μL (Hydroxyurea kan gives for at reducere WBC-tallet til mindre end 20.000/μl). Blodpladetal større end 50.000/μL uden transfusionsstøtte. Hæmoglobin større end 9 g/dL (transfusion er tilladt for at opnå denne Hb). Del 3A og 3BANCstørre end 1000 / μL. Blodpladetal større end 50.000/μL uden transfusionsstøtte. Hæmoglobin større end 9 g/dL (transfusion er tilladt for at opnå denne Hb).

6. Acceptabel organfunktion som beskrevet nedenfor:

   Total bilirubin mindre end 1,5 x ULN; (Patienter med kendt Gilberts syndrom er tilladt med en total bilirubin på mindre end 2,5 x ULN). AST (SGOT) mindre end 3 x ULN (mindre end 5 x ULN hvis kendte levermetastaser). ALT (SGPT) Mindre end 3 x ULN (mindre end 5 x ULN hvis kendte levermetastaser). Kreatininclearance (CrCl) større end 60 ml/min (enten målt eller estimeret ved Cockcroft-Gault-formlen). (Cockcroft-Gault-formel for estimeret kreatininclearance [eCrCl]: eCrCl = [140 - Alder] × Vægt [kg] × [0,85 hvis kvinde] / [72 × serumkreatinin (mg/dL)]). Albumin større end 3,0 g/dL

7. Evne til at sluge og beholde oral medicin.
8. Negativ serumgraviditetstest hos kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP).
9. Kvinder i den fødedygtige alder og mænd, der indgår partnerskab med en sådan kvinde i den fødedygtige alder, skal acceptere at bruge en eller flere yderst effektive præventionsmetoder i hele undersøgelsens varighed, dvs. gennem 28-dages opfølgningsbesøg efter seponering af studiemedicin(er).
10. Evidens for målbar sygdom pr. RECIST, v1.1 for solide tumorer (Eisenhauer et al. 2009, appendiks E) og pr. Lugano Criteria for lymfom (Cheson et al. 2014, appendiks J). Målbar sygdom for solide tumorer er defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst 1 dimension med en minimumsstørrelse på 10 mm for ikke-nodale læsioner eller 15 mm i kort akse for nodale læsioner. For maligne lymfomer er målbar sygdom defineret som en læsion, der kan måles nøjagtigt med en minimumsstørrelse på 10 mm i begge dimensioner eller 15 mm i største tværgående diameter. AML/MDS-patienter er efter WHO 2016-kriteriet.

Ekskluderingskriterier:

1. Systemisk anti-cancerterapi, såsom kemoterapi eller biologisk terapi, immunmodulerende lægemiddelterapi, modtaget inden for de seneste 28 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest, fra cyklus 1, dag 1 af undersøgelsen. Samtidig brug af prednison eller medroxyprogesteron er tilladt. I del 1 skal patienter med CRPC (kastratresistent prostatacancer) fortsætte med at modtage løbende medicinsk kastration med LHRH-analoger, og sådanne patienter er tilladt.
2. Akut promyelocytisk leukæmi (AML M3 subtype).
3. Patienter, der er berettiget til intensiv kemoterapi for AML (såsom 3 + 7-kuren).
4. CML i blast krise (dvs. patienter med kendt bcr-abl positiv sygdom).
5. Tilstedeværelse af en akut eller kronisk toksicitet som følge af tidligere behandling mod kræft, med undtagelse af alopeci eller negleforandringer, som ikke er gået over til grad mindre end 1, som bestemt af NCI CTCAE v 5.0 (tillæg G).
6. Definitiv strålebehandling inden for de sidste 21 dage af cyklus 1 dag 1 (begrænset felt palliativ stråling er tilladt og ingen begrænsninger i screeningsperioden eller under forsøget).
7. Brug af ethvert forsøgsmiddel inden for 28 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) før cyklus 1 dag 1.
8. Kendt symptomatiske eller ubehandlede eller nyligt behandlede (mindre end 6 måneders screening) metastaser i centralnervesystemet (CNS) eller CNS lymfom eller CNS leukæmi. Patienter med tidligere behandlede (mere end 6 måneders screening) CNS-metastaser eller CNS-lymfom eller CNS-leukæmi, og som nu er stabile og asymptomatiske, set fra CNS-perspektiv, er tilladt.
9. Større operation Mindre end 28 dage fra cyklus 1 Dag 1 (større operation er defineret som en procedure, der kræver generel anæstesi).
10. Kendt for at være human immundefekt virus (HIV) positiv eller har en erhvervet immundefekt syndrom-relateret sygdom.
11. Kendt aktiv eller kronisk hepatitis B- eller hepatitis C-infektion.
12. Ukontrolleret kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association [NYHA] klasse 2-4), angina, myokardieinfarkt, cerebrovaskulær ulykke, koronar/perifer arterie bypass-operation eller forbigående iskæmisk anfald eller lungeemboli inden for 3 måneder før cyklus 1 dag 1
13. Igangværende hjerterytmeforstyrrelser, der kræver behandling af enhver grad eller behandling af hjerterytmeforstyrrelser inden for de seneste 3 måneder, før cyklus 1 dag 1.
14. QTcF-værdien (korrigeret QT-interval Fridericia-metoden) i screenings-EKG'et større end 450 ms hos mænd og større end 460 ms hos kvinder.
15. Tidligere allogen stamcelle- eller knoglemarvstransplantation
16. NHL-undertyper af Burkitt-lymfom, lymfoblastisk lymfom, AIDS-relateret lymfom, primært CNS-lymfom, Waldenstrom makroglobulinæmi, Castlemans sygdom, post-transplantation lymfoproliferativ lidelse og anaplastisk storcellet B-celle lymfom.
17. Tidligere eller samtidig yderligere malignitet, bortset fra basalcelle- eller pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ i livmoderhalsen; Patienter med andre maligniteter er berettigede, hvis de har været sygdomsfrie i mindst 2 år forud for indtræden i forsøget og efter investigators mening vurderes at have en lav sandsynlighed for tilbagefald.
18. Gravide eller ammende kvinder.
19. Enhver klinisk signifikant medicinsk, psykiatrisk eller social tilstand; eller laboratorieabnormitet, der kan øge risikoen for forsøgsdeltagelse eller kan forstyrre processen med informeret samtykke og/eller overholdelse af kravene i forsøget eller kan forstyrre fortolkningen af ​​forsøgsresultaterne og, efter efterforskerens mening, ville medføre, at patienten er uegnet til at deltage i dette forsøg.