En første i menneskelig studie av AUR 103 kalsium for å evaluere sikkerhet, farmakokinetikk og farmakodynamikk (BHARAT-1)

Inklusjonskriterier:

1. Gi signert og datert informert samtykke og godta å overholde alle studierelaterte aktiviteter.
2. Mannlige eller kvinnelige pasienter i alderen ≥ 18 år.

3. Pasienter må oppfylle følgende kriterier for hver av de respektive delene av studien:

   Del 1:

   Patologisk diagnose av en solid svulst. Standard kurative eller livsforlengende tiltak eksisterer ikke, og pasienten må ha brukt opp alle effektive terapier som er tilgjengelige lokalt. Pasienter bør som et minimum ha mottatt minst 2 behandlingslinjer i metastatisk setting.

   Del 2A og 2B:

   Diagnose av akutt myeloid leukemi (AML) i henhold til Verdens helseorganisasjons (WHO 2016, vedlegg B) kriterier. ELLER myelodysplastisk syndrom (MDS) i henhold til WHO-klassifiseringen (WHO 2016, vedlegg B). Pasienter med residiverende/refraktær AML (pasienter bør ha mottatt minst én linje med tidligere behandling og være kvalifisert for enkeltmiddel Azacitidin) eller middels/høyrisiko/svært høyrisiko myelodysplastisk syndrom (MDS) med IPSS-R-score høyere enn 3,5 , etter IPSS - R-kriterium (vedlegg C) som er kvalifisert til å motta AZA.

   Del 3A og 3B:

   Pasienter med CD20+ B-celle NHL, som er refraktære eller residiverende etter minst to tidligere behandlingslinjer. Pasienter skal ikke ha noen kurativ eller livsforlengende mulighet og skal ikke trenge umiddelbar cytoreduktiv behandling Pasienter med histologiske subtyper av follikulær lymfom, marginalsone lymfom (inkluderer nodal marginal sone, milt marginal sone og ekstra-nodal marginal sone av MALT vev), mantelcellelymfom, diffust storcellet B-celle lymfom, histologisk transformerte indolente lymfomer til DLBCL, høygradige B-celle lymfomer og primært mediastinalt stort B-celle lymfom .

   Pasienter med indolente lymfomer (f.eks. follikulært lymfom, marginalsone lymfom eller mantelcellelymfom) må ha konvensjonelle kriterium, slik som GELF-kriterium14

   , for behandlingskrevende Enkeltmiddel Rituximab er et levedyktig behandlingsalternativ for pasienten. Vennligst se vedlegg F for en detaljert liste over legemidler/tidligere behandlinger. Merk: Listen er ikke uttømmende, og ikke alle behandlinger er tilgjengelige lokalt.

   Pasienter med respektive NHL-subtyper bør ha mottatt følgende behandlinger Sub-Type av CD20+ B-cellelymfom: Follikulært lymfom

   Tidligere behandlinger:

   Pasienten må ha mottatt behandling med kjemoterapi og CD20-antistoff tidligere Pasienter må ha mottatt minst to behandlingslinjer tidligere og være kvalifisert for å motta Rituximab Sub-Type av CD20+ B-cellelymfom: Nodal Marginal Zone Lymfom eller Splenic Marginal Zone Lymfom

   Tidligere behandlinger:

   Pasienten må ha mottatt behandling med kjemoterapi og CD20-antistoff tidligere Pasienten må ha mottatt BTK-hemmere og PI3K-hemmere, med mindre det ikke er tilgjengelig lokalt for pasienten Pasienten må ha mottatt minst to behandlingslinjer tidligere og være kvalifisert for å motta Rituximab Sub-Type av CD20+ B-cellelymfom: Ekstra nodal marginalsone lymfom av MALT-vev

   Tidligere behandlinger:

   Pasienten skal ha mottatt behandling med akseptert antibiotikabehandling for H. Pylori samt kjemoterapi og CD20-antistoff tidligere Pasient skal ha mottatt BTK-hemmere og PI3K-hemmere, med mindre det ikke er tilgjengelig lokalt for pasienten Pasienten skal ha mottatt minst to behandlingslinjer tidligere Subv. -Type CD20+ B-celle lymfom: diffust stort B-celle lymfom eller histologisk transformerte indolente lymfomer til DLBCL eller høygradige B-celle lymfomer

   Tidligere behandlinger:

   Pasienten må ha fått behandling med R-CHOP/R-CVP (hvis ikke kvalifisert for doksorubicin) Pasienten må ha fått høydose kjemoterapi med autolog stamcelletransplantasjon, med mindre pasienten ikke er kvalifisert eller har nektet transplantasjon tidligere Pasienten må ha mottatt minst to tidligere behandlingslinjer Sub-Type av CD20+ B-cellelymfom: Mantelcellelymfom

   Tidligere behandlinger:

   Pasienten må ha fått behandling med kjemoterapi og CD20-antistoff tidligere Pasienten må ha fått BTK-hemmere med mindre det ikke er tilgjengelig lokalt for pasienten Pasienten må ha fått høydose kjemoterapi med autolog stamcelletransplantasjon, med mindre pasienten ikke er kvalifisert eller har nektet transplantasjon tidligere. mottatt minst to behandlingslinjer tidligere

4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (vedlegg D) Ytelsesstatus på 0 eller 1 (pasienter med sykdomsrelatert ECOG 2 er tillatt, i tillegg til ECOG 0 og 1).

5. Akseptabel benmarg som beskrevet nedenfor:

   Del 1 ANC større enn 1500/μL (uten støtte for WBC-vekstfaktor). Blodplateantall større enn 100 000/μL uten transfusjonsstøtte. Hemoglobin større enn 9 g/dL (transfusjon er tillatt for å oppnå denne Hb). Del 2A og 2B WBC Mindre enn 20 000/μL (Hydroxyurea kan gis for å redusere WBC-tellingen til Under 20 000/μl). Blodplateantall større enn 50 000/μL uten transfusjonsstøtte. Hemoglobin større enn 9 g/dL (transfusjon er tillatt for å oppnå denne Hb). Del 3A og 3BANCstørre enn 1000 / μL. Blodplateantall større enn 50 000/μL uten transfusjonsstøtte. Hemoglobin større enn 9 g/dL (transfusjon er tillatt for å oppnå denne Hb).

6. Akseptabel organfunksjon som beskrevet nedenfor:

   Totalt bilirubin mindre enn 1,5 x ULN; (Pasienter med kjent Gilberts syndrom er tillatt med en total bilirubin på mindre enn 2,5 x ULN). AST (SGOT) mindre enn 3 x ULN (mindre enn 5 x ULN hvis kjente levermetastaser). ALAT (SGPT) Mindre enn 3 x ULN (mindre enn 5 x ULN hvis kjente levermetastaser). Kreatininclearance (CrCl) større enn 60 ml/min (enten målt eller estimert med Cockcroft-Gault-formelen). (Cockcroft-Gault-formel for estimert kreatininclearance [eCrCl]: eCrCl = [140 - Alder] × Vekt [kg] × [0,85 hvis kvinne] / [72 × serumkreatinin (mg/dL)]). Albumin større enn 3,0 g/dL

7. Evne til å svelge og beholde orale medisiner.
8. Negativ serumgraviditetstest hos kvinner i fertil alder (WOCBP).
9. Kvinner i fertil alder og menn som samarbeider med en slik kvinne i fertil alder, må samtykke i å bruke en eller flere svært effektive prevensjonsmetoder i løpet av studien, dvs. gjennom 28-dagers oppfølgingsbesøk, etter seponering. av studiemedisin(er).
10. Bevis for målbar sykdom per RECIST, v1.1 for solide svulster (Eisenhauer et al. 2009, vedlegg E) og per Lugano Criteria for lymfom (Cheson et al. 2014, vedlegg J). Målbar sykdom for solide svulster er definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst 1 dimensjon med en minimumsstørrelse på 10 mm for ikke-nodale lesjoner eller 15 mm i kort akse for nodale lesjoner. For maligne lymfomer er målbar sykdom definert som en lesjon som kan måles nøyaktig med en minimumsstørrelse på 10 mm i begge dimensjoner eller 15 mm i største tverrdiameter. AML/MDS-pasienter er i henhold til WHO 2016-kriteriet.

Ekskluderingskriterier:

1. Systemisk anti-kreftterapi, som kjemoterapi, eller biologisk terapi, immunmodulerende medikamentterapi, mottatt innen de siste 28 dagene eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest, fra syklus 1 dag 1 av studien. Samtidig bruk av prednison eller medroksyprogesteron er tillatt. I del 1 skal pasienter med CRPC (kastratresistent prostatakreft) fortsette å motta pågående medisinsk kastrering med LHRH-analoger, og slike pasienter er tillatt.
2. Akutt promyelocytisk leukemi (AML M3 subtype).
3. Pasienter som er kvalifisert for intensiv kjemoterapi for AML (som 3 + 7-kuren).
4. KML i blast krise (dvs. pasienter med kjent bcr-abl positiv sykdom).
5. Tilstedeværelse av akutt eller kronisk toksisitet som følge av tidligere behandling mot kreft, med unntak av alopecia eller negleforandringer, som ikke har gått over til grad mindre enn 1, som bestemt av NCI CTCAE v 5.0 (vedlegg G).
6. Definitiv strålebehandling innen de siste 21 dagene av syklus 1 dag 1 (begrenset felt palliativ stråling er tillatt og ingen restriksjoner under screeningsperioden eller under forsøket).
7. Bruk av et undersøkelsesmiddel innen 28 dager eller 5 halveringstider (den som er kortest) før syklus 1 dag 1.
8. Kjente symptomatiske eller ubehandlede eller nylig behandlede (mindre enn 6 måneder med screening) metastaser i sentralnervesystemet (CNS) eller CNS-lymfom eller CNS-leukemi. Pasienter med tidligere behandlede (mer enn 6 måneders screening) CNS-metastaser eller CNS-lymfom eller CNS-leukemi og som nå er stabile og asymptomatiske, fra CNS-perspektiv, tillates.
9. Større operasjon Mindre enn 28 dager fra syklus 1 Dag 1 (større operasjon er definert som en prosedyre som krever generell anestesi).
10. Kjent å være humant immunsviktvirus (HIV)-positiv eller har en ervervet immunsviktsyndrom-relatert sykdom.
11. Kjent aktiv eller kronisk hepatitt B- eller hepatitt C-infeksjon.
12. Ukontrollert kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association [NYHA] klasse 2-4), angina, hjerteinfarkt, cerebrovaskulær ulykke, koronar/perifer arterie bypass-operasjon, eller forbigående iskemisk angrep, eller lungeemboli innen 3 måneder før syklus 1 dag 1
13. Pågående hjerterytmeforstyrrelser som krever behandling av enhver grad eller behandling av hjerterytmeforstyrrelser de siste 3 månedene, før syklus 1 dag 1.
14. QTcF-verdien (korrigert QT-intervall Fridericia-metoden) i screening-EKG er større enn 450 ms hos menn og større enn 460 ms hos kvinner.
15. Tidligere allogen stamcelle- eller benmargstransplantasjon
16. NHL-undertyper av Burkitt-lymfom, lymfoblastisk lymfom, AIDS-relatert lymfom, primært CNS-lymfom, Waldenstrom makroglobulinemi, Castlemans sykdom, posttransplantasjonslymfoproliferativ lidelse og anaplastisk storcellet B-celle lymfom.
17. Tidligere eller samtidig ytterligere malignitet, bortsett fra basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden eller karsinom in situ i livmorhalsen; Pasienter med andre maligniteter er kvalifiserte hvis de har holdt seg sykdomsfrie i minst 2 år før prøvestart og etter etterforskerens oppfatning anses å ha lav sannsynlighet for tilbakefall.
18. Gravide eller ammende kvinner.
19. Enhver klinisk signifikant medisinsk, psykiatrisk eller sosial tilstand; eller laboratorieavvik som kan øke risikoen for deltakelse i forsøket eller kan forstyrre den informerte samtykkeprosessen og/eller overholdelse av kravene til prøven eller kan forstyrre tolkningen av prøveresultatene og, etter etterforskerens oppfatning, vil gjøre at pasienten er uegnet for å delta i denne rettssaken.