Eine erste Humanstudie von AUR 103 Calcium zur Bewertung der Sicherheit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik (BHARAT-1)

Einschlusskriterien:

1. Geben Sie eine unterzeichnete und datierte Einverständniserklärung ab und stimmen Sie zu, alle studienbezogenen Aktivitäten einzuhalten.
2. Männliche oder weibliche Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren.

3. Für die jeweiligen Studienteile müssen die Patienten folgende Kriterien erfüllen:

   Teil 1:

   Pathologische Diagnose eines soliden Tumors. Es gibt keine standardmäßigen kurativen oder lebensverlängernden Maßnahmen, und der Patient muss alle vor Ort verfügbaren wirksamen Therapien ausgeschöpft haben. Patienten sollten mindestens 2 Therapielinien im metastasierten Setting erhalten haben.

   Teil 2A und 2B:

   Diagnose der akuten myeloischen Leukämie (AML) nach den Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO 2016, Anhang B). ODER Myelodysplastisches Syndrom (MDS) nach WHO-Klassifikation (WHO 2016, Anhang B). Patienten mit rezidivierender/refraktärer AML (Patienten sollten mindestens eine vorangegangene Therapielinie erhalten haben und für Azacitidin als Einzelwirkstoff geeignet sein) oder mit intermediärem/hochriskantem/sehr hochriskantem myelodysplastischem Syndrom (MDS) mit einem IPSS-R-Score von mehr als 3,5 , nach IPSS-R-Kriterium (Anhang C), die berechtigt sind, AZA zu erhalten.

   Teil 3A und 3B:

   Patienten mit CD20+ B-Zell-NHL, die nach mindestens zwei vorangegangenen Therapielinien refraktär oder rezidiviert sind Patienten dürfen keine kurative oder lebensverlängernde Option haben und dürfen keine sofortige zytoreduktive Therapie benötigen Patienten mit histologischen Subtypen des follikulären Lymphoms, Marginalzonen-Lymphom (umfasst nodale Marginalzone, Milzmarginalzone und extranodale Marginalzone von MALT-Gewebe), Mantelzell-Lymphom, diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom, histologisch transformierte indolente Lymphome zu DLBCL, hochgradige B-Zell-Lymphome und primäres mediastinales großzelliges B-Zell-Lymphom .

   Bei Patienten mit indolenten Lymphomen (z. B. follikulärem Lymphom, Marginalzonen-Lymphom oder Mantelzell-Lymphom) müssen konventionelle Kriterien wie das GELF-Kriterium vorliegen14

   , für behandlungsbedürftigen Einzelwirkstoff Rituximab ist eine praktikable Behandlungsalternative für den Patienten. Eine detaillierte Liste der Medikamente/vorherigen Behandlungen finden Sie in Anhang F. Hinweis: Die Liste ist nicht vollständig und möglicherweise sind nicht alle Behandlungen vor Ort verfügbar.

   Patienten mit entsprechenden NHL-Subtypen sollten die folgenden Behandlungen erhalten haben Subtyp des CD20+ B-Zell-Lymphoms: Follikuläres Lymphom

   Bisherige Behandlungen:

   Der Patient muss zuvor eine Chemotherapie und einen CD20-Antikörper erhalten haben. Die Patienten müssen zuvor mindestens zwei Therapielinien erhalten haben und für Rituximab Subtyp des CD20+ B-Zell-Lymphoms in Frage kommen: nodales Marginalzonen-Lymphom oder Milz-Marginalzonen-Lymphom

   Bisherige Behandlungen:

   Der Patient muss zuvor eine Behandlung mit Chemotherapie und CD20-Antikörpern erhalten haben. Der Patient muss BTK-Inhibitoren und PI3K-Inhibitoren erhalten haben, sofern diese nicht lokal für den Patienten verfügbar sind B-Zell-Lymphom: Extranodales Marginalzonen-Lymphom des MALT-Gewebes

   Bisherige Behandlungen:

   Der Patient muss zuvor eine Behandlung mit einer zugelassenen Antibiotikatherapie gegen H. Pylori sowie Chemotherapie und CD20-Antikörper erhalten haben -Typ des CD20+ B-Zell-Lymphoms: Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom oder histologisch transformierte indolente Lymphome zu DLBCL oder hochgradige B-Zell-Lymphome

   Bisherige Behandlungen:

   Der Patient muss eine Behandlung mit R-CHOP / R-CVP erhalten haben (falls Doxorubicin nicht in Frage kommt) Der Patient muss eine Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation erhalten haben, es sei denn, der Patient ist nicht geeignet oder hat zuvor eine Transplantation abgelehnt Der Patient muss mindestens zwei erhalten haben Therapielinien zuvor Subtyp des CD20+ B-Zell-Lymphoms: Mantelzell-Lymphom

   Bisherige Behandlungen:

   Der Patient muss zuvor eine Behandlung mit Chemotherapie und CD20-Antikörper erhalten haben. Der Patient muss BTK-Inhibitoren erhalten haben, es sei denn, sie sind für den Patienten lokal nicht verfügbar zuvor mindestens zwei Therapielinien erhalten haben

4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Anhang D) Leistungsstatus 0 oder 1 (Patienten mit krankheitsbedingtem ECOG 2 sind zusätzlich zu ECOG 0 und 1 zulässig).

5. Akzeptables Knochenmark wie unten beschrieben:

   Teil 1 ANC größer als 1500/μl (ohne WBC-Wachstumsfaktorunterstützung). Thrombozytenzahl größer als 100.000/μl ohne Transfusionsunterstützung. Hämoglobin größer als 9 g/dL (Transfusion ist erlaubt, um dieses Hb zu erreichen). Teil 2A und 2B WBC Weniger als 20.000/μl (Hydroxyharnstoff kann gegeben werden, um die WBC-Zahl auf weniger als 20.000/μl zu senken). Thrombozytenzahl größer als 50.000/μl ohne Transfusionsunterstützung. Hämoglobin größer als 9 g/dL (Transfusion ist erlaubt, um dieses Hb zu erreichen). Teil 3A und 3BANCgrößer als 1000 / μL. Thrombozytenzahl größer als 50.000/μl ohne Transfusionsunterstützung. Hämoglobin größer als 9 g/dL (Transfusion ist erlaubt, um dieses Hb zu erreichen).

6. Akzeptable Organfunktion wie unten beschrieben:

   Gesamtbilirubin kleiner als 1,5 x ULN; (Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom sind mit einem Gesamtbilirubin von weniger als 2,5 x ULN zugelassen). AST (SGOT) Weniger als 3 x ULN (weniger als 5 x ULN bei bekannten Lebermetastasen). ALT (SGPT) Weniger als 3 x ULN (weniger als 5 x ULN bei bekannten Lebermetastasen). Kreatinin-Clearance (CrCl) größer als 60 ml/min (entweder gemessen oder geschätzt nach der Cockcroft-Gault-Formel). (Cockcroft-Gault-Formel für die geschätzte Kreatinin-Clearance [eCrCl]: eCrCl = [140 – Alter] × Gewicht [kg] × [0,85 bei Frauen] / [72 × Serum-Kreatinin (mg/dl)]). Albumin über 3,0 g/dL

7. Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten.
8. Negativer Schwangerschaftstest im Serum bei Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP).
9. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer, die mit einer solchen Frau im gebärfähigen Alter zusammenarbeiten, müssen zustimmen, eine oder mehrere hochwirksame Verhütungsmethoden für die Dauer der Studie, d. h. bis zum 28-tägigen Nachsorgebesuch, nach dem Absetzen anzuwenden der Studienmedikation(en).
10. Nachweis einer messbaren Erkrankung gemäß RECIST, v1.1 für solide Tumoren (Eisenhauer et al. 2009, Anhang E) und gemäß Lugano-Kriterien für Lymphome (Cheson et al. 2014, Anhang J). Eine messbare Erkrankung bei soliden Tumoren ist definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension mit einer Mindestgröße von 10 mm für nicht nodale Läsionen oder 15 mm in der kurzen Achse für nodale Läsionen genau gemessen werden kann. Bei malignen Lymphomen ist eine messbare Erkrankung definiert als eine Läsion, die mit einer Mindestgröße von 10 mm in beiden Dimensionen oder 15 mm im größten Querdurchmesser genau gemessen werden kann. AML/MDS-Patienten entsprechen dem WHO-Kriterium 2016.

Ausschlusskriterien:

1. Systemische Krebstherapie, wie Chemotherapie oder biologische Therapie, immunmodulatorische medikamentöse Therapie, erhalten innerhalb der letzten 28 Tage oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist, von Zyklus 1 Tag 1 der Studie. Die gleichzeitige Anwendung von Prednison oder Medroxyprogesteron ist erlaubt. In Teil 1 sollten Patienten mit CRPC (kastrationsresistentem Prostatakrebs) weiterhin eine fortlaufende medizinische Kastration mit LHRH-Analoga erhalten, und solche Patienten sind erlaubt.
2. Akute Promyelozytenleukämie (AML M3 Subtyp).
3. Patienten, die für eine intensive Chemotherapie für AML in Frage kommen (z. B. das 3 + 7-Schema).
4. CML in Blastenkrise (d. h. Patienten mit bekannter bcr-abl-positiver Erkrankung).
5. Vorhandensein einer akuten oder chronischen Toxizität infolge einer vorherigen Krebsbehandlung, mit Ausnahme von Alopezie oder Nagelveränderungen, die nicht auf Grad weniger als 1 abgeklungen ist, wie von NCI CTCAE v 5.0 (Anhang G) bestimmt.
6. Definitive Strahlentherapie innerhalb der letzten 21 Tage von Zyklus 1 Tag 1 (begrenzte palliative Feldbestrahlung ist erlaubt und keine Einschränkungen während des Screeningzeitraums oder während der Studie).
7. Verwendung eines Prüfpräparats innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) vor Tag 1 von Zyklus 1.
8. Bekannte symptomatische oder unbehandelte oder kürzlich behandelte (weniger als 6 Monate Screening) Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) oder ZNS-Lymphom oder ZNS-Leukämie. Patienten mit vorbehandelten ZNS-Metastasen (mehr als 6 Monate Screening) oder ZNS-Lymphom oder ZNS-Leukämie, die jetzt aus ZNS-Sicht stabil und asymptomatisch sind, sind zugelassen.
9. Größerer chirurgischer Eingriff Weniger als 28 Tage ab Zyklus 1 Tag 1 (größerer chirurgischer Eingriff ist definiert als ein Eingriff, der eine Vollnarkose erfordert).
10. Bekanntermaßen positiv auf das Humane Immundefizienz-Virus (HIV) oder mit einer Erkrankung im Zusammenhang mit dem erworbenen Immunschwäche-Syndrom.
11. Bekannte aktive oder chronische Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion.
12. Unkontrollierte dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse 2-4), Angina pectoris, Myokardinfarkt, zerebrovaskulärer Unfall, koronare/periphere Arterien-Bypass-Operation oder transiente ischämische Attacke oder Lungenembolie innerhalb von 3 Monaten vor Zyklus 1 Tag 1
13. Anhaltende Herzrhythmusstörungen, die eine Behandlung jeden Grades oder eine Behandlung von Herzrhythmusstörungen in den letzten 3 Monaten vor Tag 1 von Zyklus 1 erfordern.
14. Der QTcF-Wert (korrigiertes QT-Intervall nach Fridericia-Methode) im Screening-EKG größer als 450 ms bei Männern und größer als 460 ms bei Frauen.
15. Vorherige allogene Stammzell- oder Knochenmarktransplantation
16. NHL-Subtypen von Burkitt-Lymphom, lymphoblastischem Lymphom, AIDS-assoziiertem Lymphom, primärem ZNS-Lymphom, Waldenstrom-Makroglobulinämie, Castleman-Krankheit, posttransplantierter lymphoproliferativer Störung und anaplastischem großzelligem B-Zell-Lymphom.
17. Frühere oder begleitende zusätzliche Malignität, außer Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses; Patienten mit anderen malignen Erkrankungen sind geeignet, wenn sie vor Studienbeginn mindestens 2 Jahre lang krankheitsfrei geblieben sind und nach Ansicht des Prüfarztes eine geringe Wahrscheinlichkeit eines erneuten Auftretens aufweisen.
18. Schwangere oder stillende Frauen.
19. Jeder klinisch signifikante medizinische, psychiatrische oder soziale Zustand; oder Laboranomalien, die das Risiko einer Studienteilnahme erhöhen oder den Prozess der Einwilligung nach Aufklärung und/oder die Einhaltung der Anforderungen der Studie beeinträchtigen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Ansicht des Prüfarztes dazu führen würden Patient, der für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet ist.