Первое исследование кальция AUR 103 на людях для оценки безопасности, фармакокинетики и фармакодинамики (BHARAT-1)

Критерии включения:

1. Предоставьте подписанное и датированное информированное согласие и согласитесь соблюдать все действия, связанные с исследованием.
2. Пациенты мужского или женского пола в возрасте ≥ 18 лет.

3. Пациенты должны соответствовать следующим критериям для каждой из соответствующих частей исследования:

   Часть 1:

   Патологическая диагностика солидной опухоли. Стандартных мер по излечению или продлению жизни не существует, и пациент должен исчерпать все доступные местные эффективные методы лечения. Как минимум, пациенты должны были получить по крайней мере 2 линии терапии в условиях метастазирования.

   Часть 2А и 2Б:

   Диагностика острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) по критериям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ, 2016 г., Приложение B). ИЛИ Миелодиспластический синдром (МДС) по классификации ВОЗ (WHO 2016, Приложение B). Пациенты с рецидивирующим/рефрактерным ОМЛ (пациенты должны получить как минимум одну линию предшествующей терапии и иметь право на монотерапию азацитидином) или миелодиспластический синдром промежуточного/высокого/очень высокого риска (МДС) с оценкой IPSS-R более 3,5. , по критерию IPSS-R (Приложение C), которые имеют право на получение AZA.

   Часть 3А и 3Б:

   Пациенты с CD20+ B-клеточной НХЛ, которые являются рефрактерными или рецидивируют после, по крайней мере, двух предыдущих линий терапии. Пациенты не должны иметь каких-либо вариантов лечения или продления жизни и не должны нуждаться в немедленной циторедуктивной терапии. Пациенты с гистологическими подтипами фолликулярной лимфомы, лимфомы маргинальной зоны. (включает узловую маргинальную зону, селезеночную маргинальную зону и внеузловую маргинальную зону ткани MALT), мантийно-клеточную лимфому, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, гистологически трансформированные индолентные лимфомы в DLBCL, В-клеточные лимфомы высокой степени злокачественности и первичную медиастинальную крупноклеточную В-клеточную лимфому .

   Пациенты с индолентными лимфомами (например, фолликулярной лимфомой, лимфомой маргинальной зоны или лимфомой из мантийных клеток) должны иметь общепринятый критерий, такой как критерий GELF14.

   , для требующих лечения Один агент Ритуксимаб является жизнеспособной альтернативой лечения для пациента. Пожалуйста, обратитесь к Приложению F для получения подробного списка лекарств/предыдущего лечения. Примечание. Список не является исчерпывающим, и не каждое лечение может быть доступно на месте.

   Пациенты с соответствующими подтипами НХЛ должны получать следующие виды лечения. Подтип CD20+ B-клеточной лимфомы: фолликулярная лимфома.

   Предыдущие процедуры:

   Пациент должен пройти курс химиотерапии и антител к CD20 ранее. Пациенты должны пройти как минимум две линии терапии ранее и иметь право на получение ритуксимаба.

   Предыдущие процедуры:

   Пациент должен ранее получать химиотерапию и антитела к CD20. Пациент должен получать ингибиторы BTK и ингибиторы PI3K, если только они не доступны для пациента. В-клеточная лимфома: внеузловая лимфома маргинальной зоны ткани MALT

   Предыдущие процедуры:

   Пациент должен ранее пройти лечение с помощью общепринятой антибактериальной терапии для H. Pylori, а также химиотерапии и антител к CD20 Пациент должен получить ингибиторы BTK и ингибиторы PI3K, если только они не доступны для пациента на месте Пациент должен ранее пройти как минимум две линии терапии - Тип CD20+ B-клеточной лимфомы: диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома или гистологически трансформированные индолентные лимфомы в DLBCL или B-клеточные лимфомы высокой степени злокачественности.

   Предыдущие процедуры:

   Пациент должен пройти лечение R-CHOP / R-CVP (если он не подходит для доксорубицина) Пациент должен пройти высокодозную химиотерапию с трансплантацией аутологичных стволовых клеток, если только пациент не соответствует требованиям или отказался от трансплантации ранее Пациент должен был получить как минимум два линии терапии, ранее подтип CD20+ В-клеточной лимфомы: мантийно-клеточная лимфома

   Предыдущие процедуры:

   Пациент должен пройти курс химиотерапии и антител к CD20 ранее. Пациент должен получить ингибиторы BTK, если только они не доступны для пациента на месте. ранее получали как минимум две линии терапии

4. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) (Приложение D) Статус эффективности 0 или 1 (допускаются пациенты с ECOG 2, связанным с заболеванием, в дополнение к ECOG 0 и 1).

5. Приемлемый костный мозг, как описано ниже:

   Часть 1 ANC выше 1500/мкл (без поддержки фактора роста лейкоцитов). Количество тромбоцитов более 100 000/мкл без трансфузионной поддержки. Гемоглобин выше 9 г/дл (для достижения этого уровня гемоглобина разрешено переливание крови). Часть 2A и 2B WBC Менее 20 000/мкл (можно ввести гидроксимочевину для снижения количества лейкоцитов до менее 20 000/мкл). Количество тромбоцитов более 50 000/мкл без трансфузионной поддержки. Гемоглобин выше 9 г/дл (для достижения этого уровня гемоглобина разрешено переливание крови). Часть 3A и 3BANCболее 1000/мкл. Количество тромбоцитов более 50 000/мкл без трансфузионной поддержки. Гемоглобин выше 9 г/дл (для достижения этого уровня гемоглобина разрешено переливание крови).

6. Приемлемая функция органа, как описано ниже:

   Общий билирубин менее 1,5 х ВГН; (Пациенты с известным синдромом Жильбера допускаются с общим билирубином менее 2,5 x ВГН). АСТ (SGOT) Менее 3 х ВГН (менее 5 х ВГН, если известны метастазы в печень). АЛТ (SGPT) Менее 3 х ВГН (менее 5 х ВГН, если известны метастазы в печень). Клиренс креатинина (CrCl) более 60 мл/мин (измеренный или рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта). (Формула Кокрофта-Голта для расчетного клиренса креатинина [eCrCl]: eCrCl = [140 - Возраст] × Вес [кг] × [0,85 для женщин] / [72 × креатинин сыворотки (мг/дл)]). Альбумин более 3,0 г/дл

7. Способность глотать и удерживать пероральные лекарства.
8. Отрицательный сывороточный тест на беременность у женщин детородного возраста (WOCBP).
9. Женщины детородного возраста и мужчины, которые являются партнерами такой женщины детородного возраста, должны согласиться использовать один или несколько высокоэффективных методов контрацепции на время исследования, т. е. через 28-дневный контрольный визит после прекращения лечения. исследуемого препарата(ов).
10. Доказательства поддающегося измерению заболевания согласно RECIST, версия 1.1 для солидных опухолей (Eisenhauer et al. 2009, Приложение E) и согласно критериям Лугано для лимфомы (Cheson et al. 2014, Приложение J). Измеримое заболевание для солидных опухолей определяется как по крайней мере одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в 1 измерении с минимальным размером 10 мм для неузловых поражений или 15 мм по короткой оси для узловых поражений. Для злокачественных лимфом поддающееся измерению заболевание определяется как поражение, которое можно точно измерить с минимальным размером 10 мм в обоих измерениях или 15 мм в наибольшем поперечном диаметре. Пациенты с ОМЛ/МДС соответствуют критерию ВОЗ 2016 года.

Критерий исключения:

1. Системная противораковая терапия, такая как химиотерапия или биологическая терапия, иммуномодулирующая лекарственная терапия, полученная в течение последних 28 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче, из цикла 1, день 1 исследования. Допускается одновременное применение преднизолона или медроксипрогестерона. В Части 1 пациенты с КРРПЖ (кастраторезистентным раком предстательной железы) должны продолжать получать текущую медицинскую кастрацию аналогами ЛГРГ, и такие пациенты допускаются.
2. Острый промиелоцитарный лейкоз (подтип ОМЛ М3).
3. Пациенты, подходящие для интенсивной химиотерапии ОМЛ (например, по схеме 3 + 7).
4. ХМЛ при бластном кризе (т. е. у пациентов с известным bcr-abl-положительным заболеванием).
5. Наличие острой или хронической токсичности в результате предшествующего противоракового лечения, за исключением алопеции или изменений ногтей, которая не разрешилась до степени менее 1, согласно определению NCI CTCAE v 5.0 (Приложение G).
6. Окончательная лучевая терапия в течение последних 21 дня цикла 1, день 1 (разрешено паллиативное облучение в ограниченном поле и никаких ограничений в период скрининга или во время исследования).
7. Использование любого исследуемого агента в течение 28 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) до 1-го дня цикла.
8. Известные симптоматические или нелеченые или недавно леченные (менее 6 месяцев скрининга) метастазы в центральную нервную систему (ЦНС), лимфому ЦНС или лейкемию ЦНС. Допускаются пациенты с ранее леченными (скрининг более 6 месяцев) метастазами в ЦНС, лимфомой ЦНС или лейкемией ЦНС, которые в настоящее время стабильны и бессимптомны с точки зрения ЦНС.
9. Обширное хирургическое вмешательство Менее 28 дней от 1-го дня цикла (крупное хирургическое вмешательство определяется как процедура, требующая общей анестезии).
10. Известно, что они инфицированы вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или имеют заболевание, связанное с синдромом приобретенного иммунодефицита.
11. Известный активный или хронический гепатит В или гепатит С.
12. Неконтролируемая застойная сердечная недостаточность (класс 2-4 Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]), стенокардия, инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения, коронарное/периферическое шунтирование, транзиторная ишемическая атака или тромбоэмболия легочной артерии в течение 3 месяцев до 1-го дня цикла 1
13. Продолжающиеся сердечные аритмии, требующие лечения любой степени или лечения сердечных аритмий за последние 3 месяца, до цикла 1, день 1.
14. Значение QTcF (корректированный интервал QT по методу Фридериции) на скрининговой ЭКГ более 450 мс у мужчин и более 460 мс у женщин.
15. Предыдущая аллогенная трансплантация стволовых клеток или костного мозга
16. Подтипы НХЛ лимфомы Беркитта, лимфобластной лимфомы, лимфомы, связанной со СПИДом, первичной лимфомы ЦНС, макроглобулинемии Вальденстрема, болезни Кастлемана, посттрансплантационного лимфопролиферативного расстройства и анапластической крупноклеточной В-клеточной лимфомы.
17. Предыдущее или сопутствующее дополнительное злокачественное новообразование, за исключением базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи или рака in situ шейки матки; пациенты с другими злокачественными новообразованиями имеют право на участие, если у них не было заболевания в течение как минимум 2 лет до включения в исследование и, по мнению исследователя, у них низкая вероятность рецидива.
18. Беременные или кормящие женщины.
19. Любое клинически значимое медицинское, психиатрическое или социальное заболевание; или лабораторные отклонения, которые могут увеличить риск участия в исследовании или могут помешать процессу получения информированного согласия и/или соблюдению требований исследования, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, могут привести к пациент не подходит для участия в этом испытании.