En första i mänsklig studie av AUR 103 kalcium för att utvärdera säkerhet, farmakokinetik och farmakodynamik (BHARAT-1)

Inklusionskriterier:

1. Ge undertecknat och daterat informerat samtycke och samtycker till att följa alla studierelaterade aktiviteter.
2. Manliga eller kvinnliga patienter i åldern ≥ 18 år.

3. Patienterna måste uppfylla följande kriterier för var och en av de respektive delarna av studien:

   Del 1:

   Patologisk diagnos av en solid tumör. Standardkurativa eller livsförlängande åtgärder finns inte och patienten måste ha uttömt alla effektiva terapier, tillgängliga lokalt. Åtminstone bör patienter ha fått minst 2 behandlingslinjer i metastaserande miljö.

   Del 2A och 2B:

   Diagnos av akut myeloid leukemi (AML) enligt Världshälsoorganisationens (WHO 2016, bilaga B) kriterier. ELLER Myelodysplastiskt syndrom (MDS) enligt WHO-klassificeringen (WHO 2016, Bilaga B). Patienter med recidiverande/refraktär AML (patienter bör ha fått minst en behandlingslinje tidigare och vara berättigade till azacitidin som enskilt läkemedel) eller medellång/högrisk/mycket högrisk myelodysplastiskt syndrom (MDS) med IPSS-R-poäng högre än 3,5 , enligt IPSS - R-kriteriet (Bilaga C) som är berättigade att ta emot AZA.

   Del 3A och 3B:

   Patienter med CD20+ B-cell NHL, som är refraktära eller recidiverade efter minst två tidigare behandlingslinjer. Patienterna får inte ha något botande eller livsförlängande alternativ och får inte behöva omedelbar cytoreduktiv terapi. Patienter med histologiska subtyper av follikulärt lymfom, marginalzonslymfom (inkluderar nodal marginalzon, mjältmarginalzon och extranodal marginalzon av MALT-vävnad), mantelcellslymfom, diffust storcellslymfom, histologiskt transformerade indolenta lymfom till DLBCL, höggradiga B-cellslymfom och primärt mediastinalt stort B-cellslymfom .

   Patienter med indolent lymfom (t.ex. follikulärt lymfom, marginalzonslymfom eller mantelcellslymfom) måste ha konventionella kriterium, såsom GELF-kriterium14

   , för att kräva behandling Enstaka medel Rituximab är ett gångbart behandlingsalternativ för patienten. Se bilaga F för en detaljerad lista över läkemedel/tidigare behandlingar. Obs: Listan är inte uttömmande och alla behandlingar kanske inte är tillgängliga lokalt.

   Patienter med respektive NHL-subtyper bör ha fått följande behandlingar. Undertyp av CD20+ B-cellslymfom: follikulärt lymfom

   Tidigare behandlingar:

   Patienten måste ha fått behandling med kemoterapi och CD20-antikropp tidigare. Patienterna måste ha fått minst två behandlingslinjer tidigare och vara berättigade att få Rituximab Sub-Typ av CD20+ B-cellslymfom: Nodal marginalzon lymfom eller mjält marginalzon lymfom

   Tidigare behandlingar:

   Patienten måste ha fått behandling med kemoterapi och CD20-antikropp tidigare. Patienten måste ha fått BTK-hämmare och PI3K-hämmare, såvida inte patienten inte är tillgänglig lokalt för patienten. B-cellslymfom: Extra nodal marginalzon-lymfom i MALT-vävnad

   Tidigare behandlingar:

   Patienten måste ha fått behandling med accepterad antibiotikabehandling för H. Pylori samt kemoterapi och CD20-antikropp tidigare. Patienten måste ha fått BTK-hämmare och PI3K-hämmare, såvida det inte är tillgängligt lokalt för patienten. Patienten måste ha fått minst två behandlingslinjer tidigare. -Typ av CD20+ B-cellslymfom: diffust stort B-cellslymfom eller histologiskt transformerade indolenta lymfom till DLBCL eller höggradigt B-cellslymfom

   Tidigare behandlingar:

   Patienten måste ha fått behandling med R-CHOP/R-CVP (om inte kvalificerad för doxorubicin) Patienten måste ha fått högdoskemoterapi med autolog stamcellstransplantation, såvida inte patienten inte är berättigad eller har vägrat transplantation tidigare. Patienten måste ha fått minst två tidigare behandlingslinjer Undertyp av CD20+ B-cellslymfom: Mantelcellslymfom

   Tidigare behandlingar:

   Patienten måste ha fått behandling med kemoterapi och CD20-antikropp tidigare. Patienten måste ha fått BTK-hämmare om de inte är tillgängliga lokalt för patienten. Patienten måste ha fått högdoskemoterapi med autolog stamcellstransplantation, såvida inte patienten inte är berättigad eller har vägrat transplantation tidigare. fått minst två behandlingslinjer tidigare

4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Bilaga D) Prestationsstatus på 0 eller 1 (patienter med sjukdomsrelaterad ECOG 2 är tillåtna, förutom ECOG 0 och 1).

5. Acceptabel benmärg enligt beskrivningen nedan:

   Del 1 ANC större än 1500/μL (utan stöd för WBC-tillväxtfaktor). Trombocytantal större än 100 000/μL utan transfusionsstöd. Hemoglobin större än 9 g/dL (Transfusion tillåts för att uppnå detta Hb). Del 2A och 2B WBC Mindre än 20 000/μL (Hydroxyurea kan ges för att minska antalet WBC till Mindre än 20 000/μl). Trombocytantal större än 50 000/μL utan transfusionsstöd. Hemoglobin större än 9 g/dL (Transfusion tillåts för att uppnå detta Hb). Del 3A och 3BANCstörre än 1000 / μL. Trombocytantal större än 50 000/μL utan transfusionsstöd. Hemoglobin större än 9 g/dL (Transfusion tillåts för att uppnå detta Hb).

6. Acceptabel organfunktion enligt beskrivningen nedan:

   Totalt bilirubin mindre än 1,5 x ULN; (Patienter med känt Gilberts syndrom är tillåtna med en total bilirubin mindre än 2,5 x ULN). ASAT (SGOT) Mindre än 3 x ULN (mindre än 5 × ULN om kända levermetastaser). ALAT (SGPT) Mindre än 3 x ULN (mindre än 5 x ULN om kända levermetastaser). Kreatininclearance (CrCl) större än 60 ml/min (antingen mätt eller uppskattad med Cockcroft-Gault-formeln). (Cockcroft-Gaults formel för uppskattat kreatininclearance [eCrCl]: eCrCl = [140 - Ålder] × Vikt [kg] × [0,85 om hona] / [72 × serumkreatinin (mg/dL)]). Albumin större än 3,0 g/dL

7. Förmåga att svälja och behålla orala mediciner.
8. Negativt serumgraviditetstest hos kvinnor i fertil ålder (WOCBP).
9. Kvinnor i fertil ålder och män som samarbetar med en sådan kvinna i fertil ålder måste gå med på att använda en eller flera mycket effektiva metoder för preventivmedel under studiens varaktighet, d.v.s. genom 28-dagars uppföljningsbesök, efter avslutad behandling av studieläkemedel.
10. Bevis på mätbar sjukdom per RECIST, v1.1 för solida tumörer (Eisenhauer et al. 2009, Appendix E) och per Lugano Criteria for Lymfom (Cheson et al. 2014, Appendix J). Mätbar sjukdom för solida tumörer definieras som minst en lesion som noggrant kan mätas i minst 1 dimension med en minimistorlek på 10 mm för icke-nodala lesioner eller 15 mm i kortaxel för nodallesioner. För maligna lymfom definieras mätbar sjukdom som en lesion som kan mätas exakt med en minimistorlek på 10 mm i båda dimensionerna eller 15 mm i största tvärgående diameter. AML/MDS-patienter är enligt WHO 2016 kriterium.

Exklusions kriterier:

1. Systemisk anti-cancerterapi, såsom kemoterapi, eller biologisk terapi, immunmodulerande läkemedelsterapi, erhölls inom de senaste 28 dagarna eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortast, från cykel 1 dag 1 av studien. Samtidig användning av prednison eller medroxiprogesteron är tillåten. I del 1 ska patienter med CRPC (kastratresistent prostatacancer) fortsätta att få pågående medicinsk kastration med LHRH-analoger, och sådana patienter är tillåtna.
2. Akut promyelocytisk leukemi (AML M3 subtyp).
3. Patienter som är berättigade till intensiv kemoterapi för AML (som 3 + 7-kuren).
4. KML i blastkris (dvs patienter med känd bcr-abl-positiv sjukdom).
5. Förekomst av en akut eller kronisk toxicitet som ett resultat av tidigare anticancerbehandling, med undantag för alopeci eller nagelförändringar, som inte har gått över till Grad Mindre än 1, enligt NCI CTCAE v 5.0 (Bilaga G).
6. Definitiv strålbehandling inom de sista 21 dagarna av cykel 1 dag 1 (begränsad palliativ strålning är tillåten och inga restriktioner under screeningsperioden eller under försöket).
7. Användning av något försöksmedel inom 28 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) före cykel 1 dag 1.
8. Kända symtomatiska eller obehandlade eller nyligen behandlade (mindre än 6 månaders screening) metastaser i centrala nervsystemet (CNS) eller CNS-lymfom eller CNS-leukemi. Patienter med tidigare behandlade (mer än 6 månaders screening) CNS-metastaser eller CNS-lymfom eller CNS-leukemi och som nu är stabila och asymtomatiska, ur CNS-perspektiv, tillåts.
9. Större operation Mindre än 28 dagar från cykel 1 Dag 1 (stor operation definieras som en procedur som kräver generell anestesi).
10. Känd för att vara humant immunbristvirus (HIV)-positiv eller ha en förvärvad immunbristsyndromrelaterad sjukdom.
11. Känd aktiv eller kronisk hepatit B- eller hepatit C-infektion.
12. Okontrollerad kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association [NYHA] klass 2-4), angina, hjärtinfarkt, cerebrovaskulär olycka, kranskärls-/perifer artär bypassoperation, eller övergående ischemisk attack, eller lungemboli inom 3 månader före cykel 1 dag 1
13. Pågående hjärtrytmrubbningar som kräver behandling av någon grad eller behandling av hjärtrytmrubbningar under de senaste 3 månaderna, före cykel 1 dag 1.
14. QTcF-värdet (korrigerat QT-intervall Fridericia-metoden) i screening-EKG:t större än 450 ms hos män och mer än 460 ms hos kvinnor.
15. Tidigare allogen stamcells- eller benmärgstransplantation
16. NHL-subtyper av Burkitt-lymfom, lymfoblastiskt lymfom, AIDS-relaterat lymfom, primärt CNS-lymfom, Waldenström makroglobulinemi, Castlemans sjukdom, posttransplantationslymfoproliferativ störning och anaplastiskt storcellslymfom.
17. Tidigare eller samtidig ytterligare malignitet, förutom basalcells- eller skivepitelcancer i huden eller karcinom in situ i livmoderhalsen; Patienter med andra maligniteter är berättigade om de har förblivit sjukdomsfria i minst 2 år innan försöket påbörjades och enligt utredarens åsikt bedöms ha låg sannolikhet för återfall.
18. Gravida eller ammande kvinnor.
19. Alla kliniskt signifikanta medicinska, psykiatriska eller sociala tillstånd; eller laboratorieavvikelse som kan öka risken för deltagande i prövningen eller kan störa processen för informerat samtycke och/eller efterlevnaden av prövningens krav eller kan störa tolkningen av prövningens resultat och, enligt utredarens åsikt, skulle göra att patient olämplig för inträde i denna prövning.