Tutkimus ABSK121-NX:n turvallisuuden, siedettävyyden ja farmakokinetiikan arvioimiseksi potilailla, joilla on edennyt kiinteitä kasvaimia

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilaiden on ymmärrettävä, allekirjoitettava ja päivättävä kirjallinen tietoinen suostumuslomake ennen seulontaa
2. Mies tai nainen 18 vuotta tai vanhempi
3. Potilaat, joilla on histologisesti varmistetut paikallisesti edenneet tai metastaattiset kiinteät kasvaimet, jotka ovat edenneet tavanomaiseen hoitoon tai eivät siedä sitä tai joille ei ole olemassa standardihoitoa tai hylkäävät standardihoidon

RDE-vahvistukseen eskalaatioosassa: potilaat, joilla on valittuja edenneitä kiinteitä kasvaimia, ts.

1. Potilailla on oltava seuraavat FGFR:n geneettiset muutokset, jotka perustuvat keskuslaboratoriotutkimuksiin tai olemassa oleviin kasvainkudoksen ja/tai veren testiraportteihin:

   1. Urothelial carcinoma (UC): ennalta määritellyt FGFR3-mutaatiot (R248C, S249C, G370C, Y373C) tai FGFR2/3-fuusiot (kumppanigeeni on kuvattu aiemmin tai kehyksessä), tai

   2. Maksansisäinen kolangiokarsinooma (iCCA): FGFR2-fuusiot tai uudelleenjärjestelyt, jotka sisältävät ehjän kinaasidomeenin seuraavasti:

      • FGFR2-fuusiot: FGFR2-uudelleenjärjestelyt kirjallisuudesta peräisin olevan tunnetun kumppanigeenin kanssa juosteesta tai kehyksestä riippumatta tai FGFR2-uudelleenjärjestelyt samassa 5'-3'-suunnassa ja kehyksessä uuden kumppanigeenin kanssa

      • FGFR2-uudelleenjärjestelyt: FGFR2-uudelleenjärjestelyt, joissa yksi katkaisupiste on hotspot-alueella (introni 17-eksoni 18) ja toinen katkaisupiste geenienvälisellä alueella tai toisessa geenissä, tai kinaasidomeenin intrageeninen duplikaatio (eksoni 9-17)

2. Potilailla on oltava vähintään yksi mitattavissa oleva kohdeleesio RECIST 1.1:n mukaisesti

Laajennusosaan:

1) Potilailla on oltava seuraavat FGFR-geneettiset muutokset, jotka perustuvat keskuslaboratoriotutkimuksiin tai olemassa oleviin kasvainkudoksen ja/tai veren testiraportteihin:

1. Uroteelisyöpä: ennalta määritellyt FGFR3-mutaatiot (R248C, S249C, G370C, Y373C) tai FGFR2/3-fuusiot (kumppanigeeni on kuvattu aiemmin tai kehyksessä)

2. Kolangiokarsinooma: FGFR2-fuusiot tai uudelleenjärjestelyt, jotka sisältävät ehjän kinaasidomeenin seuraavasti:

   • FGFR2-fuusiot: FGFR2-uudelleenjärjestelyt kirjallisuudesta peräisin olevan tunnetun kumppanigeenin kanssa juosteesta tai kehyksestä riippumatta tai FGFR2-uudelleenjärjestelyt samassa 5'-3'-suunnassa ja kehyksessä uuden kumppanigeenin kanssa
   • FGFR2-uudelleenjärjestelyt: FGFR2-uudelleenjärjestelyt, joissa yksi katkaisupiste on hotspot-alueella (introni 17-eksoni 18) ja toinen katkaisupiste geenienvälisellä alueella tai toisessa geenissä, tai kinaasidomeenin intrageeninen kaksinkertaistuminen (eksoni 9-17)

3. Muut kasvaintyypit: kiinteät kasvaimet, joissa on FGFR1-4-muutoksia, mukaan lukien aktivoivat mutaatiot, fuusiot tai uudelleenjärjestelyt ja amplifikaatiot, esim. pitkälle edennyt/metastaattinen mahasyöpä (GC) tai gastroesofageaalisen liitoskarsinooma (GEJ), jossa on FGFR2-monistuksia, tai UCA-potilaat, joilla on iCCA-potilaita Muut FGFR-muutokset, joita ei ole mainittu yllä, ovat myös sallittuja

   2) Potilailla on oltava vähintään yksi mitattavissa oleva kohdeleesio RECIST 1.1:n mukaan

   3) Aiemmat FGFR:n estäjät hoidetut ja edenneet kohortti UC- tai iCCA-potilailla: sai hoitoa FGFR:n estäjillä ja koki sairauden etenemistä/uistumista FGFR-estäjien hoidon aikana tai sen jälkeen

   4. ECOG-suorituskykytila ​​0 tai 1

   5. Elinajanodote ≥3 kuukautta

   6. Riittävä elimen ja luuytimen toiminta, kuten seuraavat seulontaarvioinnit osoittavat 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta:

   1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1,5 × 109/l (ilman hematopoieettisia pesäkkeitä stimuloivien kasvutekijöiden käyttöä (esim. G-CSF, GM-CSF, M-CSF) 7 päivän sisällä ennen testausta)
   2. Verihiutaleiden määrä (PLT) ≥100 × 109/l (ilman verensiirtoa 14 päivän sisällä ennen testausta)
   3. Hemoglobiini (Hb) ≥ 90 g/l (ilman verensiirtoa 7 päivää ennen testiä)
   4. Kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤ 1 × ULN
   5. Aspartaattitransaminaasi (AST) ja alaniinitransaminaasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN
   6. Kreatiniinipuhdistuma (Crcl) ≥60 ml/min Cockcroft-Gault-kaavan perusteella
   7. Elektrolyytti: magnesium 0,85-1,25 × laitosnormien rajoissa, natrium ≥130 mmol/L, kalium laitosnormien rajoissa 7. Potilaille, jotka osallistuvat ruoan vaikutusten tutkimiseen:
   1. pystyä syömään standardoidun runsasrasvaisen ja kaloripitoisen aterian 30 minuutissa
   2. voi paastota 10 tuntia

   Poissulkemiskriteerit:

   1. Tunnettu allergia tai yliherkkyys jollekin tutkimustuotteen aineosalle
   2. RDE-vahvistus Eskalaatio-osassa: Aiempi hoito millä tahansa FGFR-estäjillä
   3. Laajennusosa:
   1. Aikaisemmin FGFR-estäjien naiiveet kohortit UC- tai iCCA-potilailla: Aiempi hoito millä tahansa FGFR-estäjillä
   2. Muut kiinteät kasvaimet: Aiempi hoito millä tahansa FGFR-estäjillä

   4. Onko hänellä tunnettu lisämaligniteetti, joka etenee tai on vaatinut aktiivista hoitoa.

   5. Sillä on jatkuva fosfaattitaso > ULN seulonnan aikana (14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta) ja lääkehoidosta huolimatta

   6. Kyvyttömyys niellä kapseleita tai tabletteja tai imeytymishäiriö, ruoansulatuskanavan toimintaan merkittävästi vaikuttava sairaus tai mahalaukun tai ohutsuolen resektio, oireinen tulehduksellinen suolistosairaus tai haavainen paksusuolitulehdus tai osittainen tai täydellinen suolen tukos. Jos jokin näistä tiloista on olemassa, paikan tulee keskustella toimeksiantajan kanssa potilaan kelpoisuuden määrittämiseksi

   7. Aiempi syövän vastainen hoito, mukaan lukien kemoterapia (kemoterapia nitrosourealla tai mitomysiinillä saatu ≤ 6 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista), sädehoito, molekyylikohdennettu hoito, vasta-ainehoito tai muut tutkimuslääkkeet, joita on saatu ≤ 4 viikkoa; endokriininen hoito ≤2 viikkoa tai ≤5 puoliintumisaikaa (sen mukaan kumpi on lyhyempi) ennen tutkimushoidon aloittamista

   8. Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta. Huomaa, että kaikkien leikkaushaavojen on oltava parantuneet ja vailla infektioita tai irtoamista

   9. Aiemmat toksisuus kemoterapiasta, sädehoidosta ja muista syövän vastaisista hoidoista, mukaan lukien immunoterapia, joka ei ole taantunut vakavuusasteelle ≤1 (CTCAE v5.0), lukuun ottamatta hiustenlähtöä, vitiligoa ja asteen 2 perifeeristä neurotoksisuutta

   10. Voimakkaat CYP3A4:n estäjät tai indusoijat 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta (3 viikkoa mäkikuismalle). Katso luettelo lääkkeistä osoitteesta https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers

   11. Aktiiviset keskushermoston etäpesäkkeet, mukaan lukien aivoturvotus, systeemisen steroidihoidon tarve, taudin eteneminen kallonsisäisistä leesioista, leptomeningeaaliset etäpesäkkeet ja muut keskushermoston etäpesäkkeisiin liittyvät kliiniset oireet

   12. Sydämen vajaatoiminta tai kliinisesti merkittävä sydänsairaus, mukaan lukien jokin seuraavista:

   1. New York Heart Associationin luokan III tai IV sydänsairaus, aktiivinen iskemia tai mikä tahansa muu hallitsematon sydänsairaus, kuten angina pectoris, kliinisesti merkittävä hoitoa vaativa sydämen rytmihäiriö, hallitsematon verenpainetauti tai kongestiivinen sydämen vajaatoiminta,
   2. Nopeudella korjatun QT-ajan pidentyminen lähtötilanteessa, kun QTcF on toistuvasti osoitettu >470 ms (seulontakertojen keskiarvo) tai pitkä QT-aikakorjattu (QTc) -oireyhtymä (Huomautus: QTc-aika on korjattu Friderician kaavalla),
   3. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF)

   13. Tunnettu hankinnaiseen immuunikatooireyhtymään (AIDS) liittyvä sairaus tai positiivinen HIV 1/2 -vasta-ainetesti

   14. Hepatiittiinfektion poissulkeminen seuraavien tulosten ja/tai kriteerien perusteella:

   1. Aktiivinen hepatiitti B -infektio: positiiviset testit hepatiitti B:n pinta-antigeenille (HBsAg) tai vasta-aineelle hepatiitti B -ydinantigeenille (anti-HBc). Potilas, jonka HBsAg- tai anti-HBc-testi on positiivinen, mutta HBV-DNA-mittaukset ovat alhaisemmat kuin havaittavissa (tai paikallisen käytännön mukaan), voidaan ottaa mukaan.
   2. Aktiivinen hepatiitti C -infektio: positiivinen hepatiitti C -viruksen vasta-aine. Jos positiivinen vasta-aine hepatiitti C -virukselle (anti-HCV) havaitaan, hepatiitti C -viruksen RNA tarvitaan polymeraasiketjureaktiolla (PCR). Potilas, jolla on positiivinen anti-HCV, mutta negatiivinen HCV-RNA-testi, voidaan ottaa mukaan

   15. Jokin seuraavista oftalmologisista kriteereistä:

   1. Nykyinen näyttö tai aikaisempi historia verkkokalvon pigmenttiepiteelin irtoamisesta (RPED) / keskusseroinen retinopatia (CSR)
   2. Aikaisempi laserhoito tai silmänsisäinen injektio silmänpohjan rappeuman hoitoon
   3. Nykyiset todisteet tai aikaisempi historia kuivasta tai kosteasta ikään liittyvästä silmänpohjan rappeutumisesta
   4. Nykyinen näyttö tai aikaisempi verkkokalvon laskimotukos (RVO)
   5. Nykyinen näyttö tai aikaisempi historia verkkokalvon rappeutumissairauksista (esim. perinnöllisistä)
   6. Diabeettinen retinopatia ja makulan turvotus
   7. Nykyiset todisteet tai aiempi historia jostain muusta kliinisesti merkityksellisestä korioretinaalivirheestä
   8. Hallitsematon glaukooma tai silmänsisäinen paine > 21 mmHg [toimenpiteen jälkeen paikallisen hoitostandardin (SOC) mukaan]
   9. Aiempi systeeminen sairaus tai silmäsairaus, joka vaatii jatkuvaa oftalmisten steroidien käyttöä
   10. Todisteet kaikista jatkuvista oftalmologisista poikkeavuuksista tai oireista, jotka ovat akuutteja (4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta) tai etenevät aktiivisesti
   11. Nykyinen näyttö tai aikaisempi sarveiskalvon patologia, kuten keratopatia, sarveiskalvon hankaus tai haavauma, tai nykyiset todisteet sidekalvotulehduksesta

   16. Potilaat, joilla on tulenkestävää/hallitsematonta askitesta tai pleuraeffuusiota

   17. Raskaana olevat tai imettävät (imettävät) naiset, joissa raskaus määritellään naisen tilaksi hedelmöittymisen jälkeen ja tiineyden päättymiseen asti, joka on vahvistettu positiivisella ihmisen koriongonadotropiinin (hCG) laboratoriotestillä 7 päivän kuluessa ennen tutkimuksen alkamista huume

   18. Ei-kirurgisesti steriloitujen hedelmällisessä iässä olevien mies- tai naispotilaiden on suostuttava käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä tutkimuksen aikana ja noin 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen. Kondomia vaaditaan myös miesten, joille on tehty vasektomia, estämään lääkkeen kulkeutuminen siemennesteen kautta

   19. Rokotus elävällä, heikennetyllä rokotteella 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta, paitsi inaktivoivien rokotteiden (esim. COVID-19-rokotteet, inaktivoidut influenssarokotteet) antaminen

   20. Muut kliinisesti merkittävät liitännäissairaudet, kuten hallitsematon keuhkosairaus, aktiivinen infektio tai mikä tahansa muu tila, joka tutkijan harkinnan mukaan voisi vaarantaa protokollan noudattamisen, häiritä tutkimustulosten tulkintaa tai altistaa potilaan turvallisuusriskeille

   21. Suunniteltu suuri leikkaus tutkimushoidon aikana