En undersøgelse for at vurdere sikkerhed, tolerabilitet og farmakokinetik af ABSK121-NX hos patienter med avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. Patienter bør forstå, underskrive og datere den skriftlige informerede samtykkeformular før screening
2. Mand eller kvinde på 18 år eller ældre
3. Patienter med histologisk bekræftede lokalt fremskredne eller metastatiske solide tumorer, som har udviklet sig på eller er intolerante over for standardbehandling, eller for hvem der ikke findes standardterapi, eller som afviser standardterapi

Til RDE-bekræftelse i eskaleringsdelen: patienter med udvalgte fremskredne solide tumorer, dvs.

1. Patienter skal have følgende FGFR genetiske ændringer baseret på centrale laboratorietests eller eksisterende testrapporter af tumorvæv og/eller blod:

   1. Urothelial carcinom (UC): præspecificerede FGFR3-mutationer (R248C, S249C, G370C, Y373C) eller FGFR2/3-fusioner (partnergen er tidligere beskrevet eller i ramme), eller

   2. Intrahepatisk cholangiocarcinom (iCCA): FGFR2-fusioner eller omlejringer, som indeholder et intakt kinasedomæne som følger:

      • FGFR2-fusioner: FGFR2-omlejringer med et litteratur-afledt kendt partnergen uanset streng eller ramme, eller FGFR2-omlejringer i samme 5' til 3'-orientering og i ramme med et nyt partnergen

      • FGFR2-omlejringer: FGFR2-omlejringer med ét brudpunkt i hotspot-regionen (intron 17-exon 18) og det andet brudpunkt i en intergen region eller inden for et andet gen, eller intragen duplikation af kinasedomænet (exon 9-17)

2. Patienter skal have mindst én målbar mållæsion i henhold til RECIST 1.1

Til udvidelsesdelen:

1) Patienter skal have følgende FGFR genetiske ændringer baseret på centrale laboratorietests eller eksisterende testrapporter af tumorvæv og/eller blod:

1. Urothelial carcinom: præspecificerede FGFR3-mutationer (R248C, S249C, G370C, Y373C) eller FGFR2/3-fusioner (partnergen er tidligere beskrevet eller i ramme)

2. Cholangiocarcinom: FGFR2-fusioner eller omlejringer, der indeholder et intakt kinasedomæne som følger:

   • FGFR2-fusioner: FGFR2-omlejringer med et litteratur-afledt kendt partnergen uanset streng eller ramme, eller FGFR2-omlejringer i samme 5' til 3'-orientering og i ramme med et nyt partnergen
   • FGFR2-omlejringer: FGFR2-omlejringer med et brudpunkt i hotspot-regionen (intron 17-exon 18) og det andet brudpunkt i en intergen region eller inden for et andet gen, eller intragen duplikation af kinasedomænet (exon 9-17)

3. Andre tumortyper: solide tumorer, der huser FGFR1-4-ændringer, herunder aktiverende mutationer, fusioner eller omlejringer og amplifikationer, f.eks. fremskreden/metastatisk gastrisk cancer (GC) eller gastroøsofageal junction (GEJ) karcinom, der huser FGFR2-amplifikationerne, eller iCCA-patienter med patienter eller UCCA-patienter andre FGFR-ændringer, der ikke er nævnt ovenfor, er også tilladt

   2) Patienter skal have mindst én målbar mållæsion i henhold til RECIST 1.1

   3) Tidligere FGFR-hæmmere behandlet og fremskreden kohorte hos UC- eller iCCA-patienter: modtog behandling med FGFR-hæmmere og oplevede sygdomsprogression/-tilbagefald under eller efter FGFR-hæmmerbehandling

   4. ECOG-ydeevnestatus 0 eller 1

   5. Forventet levetid ≥3 måneder

   6. Tilstrækkelig organfunktion og knoglemarvsfunktion som angivet ved følgende screeningsvurderinger udført inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet:

   1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5×109/L (uden brug af hæmatopoietiske kolonistimulerende vækstfaktorer (f.eks. G-CSF, GM-CSF, M-CSF) inden for 7 dage før test)
   2. Blodpladetal (PLT) ≥100×109/L (uden transfusion inden for 14 dage før testning)
   3. Hæmoglobin (Hb) ≥90 g/L (uden transfusion inden for 7 dage før test)
   4. Total bilirubin (TBIL) ≤1×ULN
   5. Aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) ≤2,5×ULN
   6. Kreatininclearance (Crcl) ≥60 ml/min baseret på Cockcroft-Gault formel
   7. Elektrolyt: magnesium inden for 0,85 til 1,25 × institutionelle normale grænser, natrium ≥130 mmol/L, kalium inden for institutionelle normale grænser 7. For patienter, der deltager i udforskning af fødevareeffekten:
   1. være i stand til at spise et standardiseret måltid med højt fedtindhold og højt kalorieindhold inden for 30 minutter
   2. kunne faste i 10 timer

   Ekskluderingskriterier:

   1. Kendt allergi eller overfølsomhed over for enhver komponent i forsøgsproduktet
   2. RDE-bekræftelse i Eskaleringsdel: Forudgående behandling med eventuelle FGFR-hæmmere
   3. Udvidelsesdel:
   1. Tidligere FGFR-hæmmere naive kohorter hos UC- eller iCCA-patienter: Forudgående behandling med eventuelle FGFR-hæmmere
   2. Andre solide tumorer kohorte: Forudgående behandling med eventuelle FGFR-hæmmere

   4. Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller har krævet aktiv behandling.

   5. Har vedvarende fosfatniveau >ULN under screening (inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen) og på trods af medicinsk behandling

   6. Ude af stand til at sluge kapsler eller tabletter eller malabsorptionssyndrom, sygdom, der signifikant påvirker GI-funktionen, eller resektion af maven eller tyndtarmen, symptomatisk inflammatorisk tarmsygdom eller colitis ulcerosa eller delvis eller fuldstændig tarmobstruktion. Hvis nogen af ​​disse betingelser eksisterer, bør webstedet diskutere med sponsoren for at bestemme patientens berettigelse

   7. Tidligere anti-cancerterapi, inklusive kemoterapi (kemoterapi med nitrosourea eller mitomycin modtaget ≤ 6 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling), strålebehandling, molekylær målrettet terapi, antistofterapi eller andre undersøgelseslægemidler modtaget ≤4 uger; endokrin behandling ≤2 uger eller ≤5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling

   8. Større operation inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Bemærk, at alle operationssår skal være helet og fri for infektion eller dehiscens

   9. Tidligere toksiciteter fra kemoterapi, strålebehandling og andre anti-cancerbehandlinger, inklusive immunterapi, der ikke er faldet tilbage til grad ≤1 sværhedsgrad (CTCAE v5.0) med undtagelse af alopeci, vitiligo og grad 2 perifer neurotoksicitet

   10. Potente hæmmere eller inducere af CYP3A4 inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen (3 uger for perikon). Se https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers for en liste over lægemidler

   11. Metastaser i det aktive centralnervesystem (CNS), herunder tilstedeværelse af cerebralt ødem, behov for systemisk steroidbehandling, sygdomsprogression på grund af intrakranielle læsioner, leptomeningeal metastaser og andre kliniske symptomer relateret til CNS-metastaser

   12. Nedsat hjertefunktion eller klinisk signifikant hjertesygdom, herunder en af ​​følgende:

   1. New York Heart Association klasse III eller IV hjertesygdomme, aktiv iskæmi eller enhver anden ukontrolleret hjertetilstand såsom angina pectoris, klinisk signifikant hjertearytmi, der kræver behandling, ukontrolleret hypertension eller kongestiv hjertesvigt,
   2. Baseline forlængelse af det hastighedskorrigerede QT-interval baseret på gentagen påvisning af QTcF >470 ms (gennemsnit af screening triplikater) eller historie med langt QT-interval korrigeret (QTc) syndrom (Bemærk: QTc-interval korrigeret med Fridericias formel),
   3. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF)

   13. Kendt erhvervet immundefektsyndrom (AIDS)-relateret sygdom eller positiv test for HIV 1/2 antistof

   14. Udelukkelse af hepatitisinfektion baseret på følgende resultater og/eller kriterier:

   1. Aktiv hepatitis B-infektion: positive tests for hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) eller antistof mod hepatitis B-kerneantigen (anti-HBc). En patient med positive test for HBsAg eller anti-HBc, men med HBV-DNA-målinger, der er lavere end det, der kan påvises (eller pr. lokal praksis), kan tilmeldes,
   2. Aktiv hepatitis C infektion: positivt hepatitis C virus antistof. Hvis der påvises positivt antistof mod hepatitis C-virus (anti-HCV), er hepatitis C-virus-RNA ved polymerasekædereaktion (PCR) nødvendig. En patient med positiv anti-HCV, men med en negativ test for HCV RNA, kan tilmeldes

   15. Ethvert af følgende oftalmologiske kriterier:

   1. Aktuelt bevis eller tidligere historie med retinal pigmentepitelløsning (RPED)/Central serøs retinopati (CSR)
   2. Tidligere laserbehandling eller intraokulær injektion til behandling af makuladegeneration
   3. Aktuelle beviser eller tidligere historie med tør eller våd aldersrelateret makuladegeneration
   4. Aktuelt bevis eller tidligere historie med retinal veneokklusion (RVO)
   5. Aktuelt bevis eller tidligere historie med retinale degenerative sygdomme (f.eks. arvelige)
   6. Diabetisk retinopati med makulært ødem
   7. Aktuel evidens eller tidligere historie om enhver anden klinisk relevant chorioretinal defekt
   8. Ukontrolleret glaukom eller intraokulært tryk > 21 mmHg [efter indgreb i henhold til lokal standardbehandling (SOC)]
   9. Anamnese med systemisk sygdom eller oftalmologiske lidelser, der kræver kronisk brug af oftalmiske steroider
   10. Beviser for eventuelle igangværende oftalmologiske abnormiteter eller symptomer, der er akutte (inden for 4 uger før første dosis) eller aktivt udvikler sig
   11. Aktuelt bevis eller tidligere historie med hornhindepatologi såsom keratopati, hornhindeafskrabning eller ulceration, eller aktuelt tegn på konjunktivitis

   16. Patienter med refraktær/ukontrolleret ascites eller pleuraeffusion

   17. Gravide eller ammende (ammende) kvinder, hvor graviditet defineres som en kvindes tilstand efter befrugtning og indtil afslutningen af ​​graviditeten, bekræftet af en positiv laboratorietest for humant choriongonadotropin (hCG) inden for 7 dage før starten af ​​undersøgelsen medicin

   18. Ikke-kirurgisk steriliserede mandlige eller kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge yderst effektive præventionsmetoder under undersøgelsen og i ca. 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Et kondom skal også bruges af vasektomiserede mænd for at forhindre levering af lægemidlet via sædvæske

   19. Vaccination med en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandling undtagen administration af inaktiverede vacciner (f.eks. COVID-19-vacciner, inaktiverede influenzavacciner)

   20. Enhver anden klinisk signifikant komorbiditet, såsom ukontrolleret lungesygdom, aktiv infektion eller enhver anden tilstand, som efter investigatorens vurdering kan kompromittere overholdelse af protokollen, forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater eller disponere patienten for sikkerhedsrisici

   21. Planlagt større operation under studiebehandling