Uno studio per valutare la sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica di ABSK121-NX in pazienti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

1. I pazienti devono comprendere, firmare e datare il modulo di consenso informato scritto prima dello screening
2. Maschio o femmina di età pari o superiore a 18 anni
3. Pazienti con tumori solidi localmente avanzati o metastatici confermati istologicamente che sono progrediti o sono intolleranti alla terapia standard o per i quali non esiste una terapia standard o rifiutano la terapia standard

Per la conferma RDE nella parte di escalation: pazienti con tumori solidi avanzati selezionati, cioè,

1. I pazienti devono presentare le seguenti alterazioni genetiche FGFR basate su test di laboratorio centrali o rapporti di test esistenti su tessuto tumorale e/o sangue:

   1. Carcinoma uroteliale (UC): mutazioni FGFR3 pre-specificate (R248C, S249C, G370C, Y373C) o fusioni FGFR2/3 (il gene partner è precedentemente descritto o in frame), o

   2. Colangiocarcinoma intraepatico (iCCA): fusioni o riarrangiamenti di FGFR2 che contengono un dominio di chinasi intatto come segue:

      • Fusioni FGFR2: riarrangiamenti FGFR2 con un gene partner noto derivato dalla letteratura indipendentemente dal filamento o dal frame, o riarrangiamenti FGFR2 nello stesso orientamento da 5' a 3' e in frame con un nuovo gene partner

      • Riarrangiamenti FGFR2: riarrangiamenti FGFR2 con un breakpoint nella regione dell'hotspot (introne 17-esone 18) e l'altro breakpoint in una regione intergenica o all'interno di un altro gene, o duplicazione intragenica del dominio della chinasi (esone 9-17)

2. I pazienti devono avere almeno una lesione target misurabile secondo RECIST 1.1

Per la parte di espansione:

1) I pazienti devono presentare le seguenti alterazioni genetiche FGFR basate su test di laboratorio centrali o rapporti di test esistenti su tessuto tumorale e/o sangue:

1. Carcinoma uroteliale: mutazioni FGFR3 pre-specificate (R248C, S249C, G370C, Y373C) o fusioni FGFR2/3 (il gene partner è precedentemente descritto o in frame)

2. Colangiocarcinoma: fusioni o riarrangiamenti di FGFR2 che contengono un dominio chinasico intatto come segue:

   • Fusioni di FGFR2: riarrangiamenti di FGFR2 con un gene partner noto derivato dalla letteratura indipendentemente dal filamento o dal frame, o riarrangiamenti di FGFR2 nello stesso orientamento da 5' a 3' e in frame con un nuovo gene partner
   • Riarrangiamenti FGFR2: riarrangiamenti FGFR2 con un punto di interruzione nella regione dell'hotspot (introne 17-esone 18) e l'altro punto di interruzione in una regione intergenica o all'interno di un altro gene, o duplicazione intragenica del dominio della chinasi (esone 9-17)

3. Altri tipi di tumore: tumori solidi che ospitano alterazioni dell'FGFR1-4 incluse mutazioni attivanti, fusioni o riarrangiamenti e amplificazioni, ad es. sono consentite anche altre modifiche FGFR non menzionate sopra

   2) I pazienti devono avere almeno una lesione target misurabile secondo RECIST 1.1

   3) Precedente trattamento con inibitori FGFR e coorte in progressione in pazienti con CU o iCCA: hanno ricevuto un trattamento con inibitori FGFR e hanno manifestato progressione/recidiva della malattia durante o dopo il trattamento con inibitori FGFR

   4. Performance status ECOG 0 o 1

   5. Aspettativa di vita ≥3 mesi

   6. Adeguata funzione d'organo e funzione del midollo osseo come indicato dalle seguenti valutazioni di screening eseguite entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio:

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5×109/L (senza l'uso di fattori di crescita stimolanti le colonie ematopoietiche (ad es. G-CSF, GM-CSF, M-CSF) entro 7 giorni prima del test)
   2. Conta piastrinica (PLT) ≥100×109/L (senza trasfusione entro 14 giorni prima del test)
   3. Emoglobina (Hb) ≥90 g/L (senza trasfusione entro 7 giorni prima del test)
   4. Bilirubina totale (TBIL) ≤1 × ULN
   5. Aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) ≤2,5×ULN
   6. Clearance della creatinina (Crcl) ≥60 ml/min in base alla formula di Cockcroft-Gault
   7. Elettrolita: magnesio entro 0,85-1,25 × limiti normali istituzionali, sodio ≥130 mmol/L, potassio entro limiti normali istituzionali 7. Per i pazienti che partecipano all'esplorazione dell'effetto del cibo:
   1. essere in grado di mangiare un pasto standardizzato ad alto contenuto di grassi e ad alto contenuto calorico entro 30 minuti
   2. essere in grado di digiunare per 10 ore

   Criteri di esclusione:

   1. Allergia o ipersensibilità nota a qualsiasi componente del prodotto sperimentale
   2. Conferma RDE nella parte di escalation: trattamento precedente con qualsiasi inibitore FGFR
   3. Parte di espansione:
   1. Coorti precedentemente naive agli inibitori FGFR in pazienti con CU o iCCA: trattamento precedente con qualsiasi inibitore FGFR
   2. Coorte con altri tumori solidi: precedente trattamento con qualsiasi inibitore FGFR

   4. Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o ha richiesto un trattamento attivo.

   5. Ha un livello di fosfato persistente> ULN durante lo screening (entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio) e nonostante la gestione medica

   6. Incapacità di deglutire capsule o compresse o sindrome da malassorbimento, malattia che compromette significativamente la funzione gastrointestinale o resezione dello stomaco o dell'intestino tenue, malattia infiammatoria intestinale sintomatica o colite ulcerosa o ostruzione intestinale parziale o completa. Se esiste una di queste condizioni, il centro deve discutere con lo sponsor per determinare l'idoneità del paziente

   7. Precedente terapia antitumorale, inclusa la chemioterapia (chemioterapia con nitrosourea o mitomicina ricevuta ≤ 6 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio), radioterapia, terapia a bersaglio molecolare, terapia anticorpale o altri farmaci sperimentali ricevuti ≤4 settimane; terapia endocrina ≤2 settimane o ≤5 emivite (qualunque sia più breve) prima dell'inizio del trattamento in studio

   8. Chirurgia maggiore entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio. Si noti che tutte le ferite chirurgiche devono essere guarite e prive di infezione o deiscenza

   9. Precedenti tossicità da chemioterapia, radioterapia e altre terapie antitumorali, inclusa l'immunoterapia che non sono regredite al grado ≤1 di gravità (CTCAE v5.0) ad eccezione di alopecia, vitiligine e neurotossicità periferica di grado 2

   10. Potenti inibitori o induttori del CYP3A4 entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio (3 settimane per l'erba di San Giovanni). Fare riferimento a https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers per un elenco di farmaci

   11. Metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) inclusa la presenza di edema cerebrale, necessità di trattamento sistemico con steroidi, progressione della malattia dovuta a lesioni intracraniche, metastasi leptomeningee e altri sintomi clinici correlati alle metastasi del SNC

   12. Funzione cardiaca compromessa o malattia cardiaca clinicamente significativa, inclusa una delle seguenti:

   1. Cardiopatia di classe III o IV della New York Heart Association, ischemia attiva o qualsiasi altra condizione cardiaca incontrollata come angina pectoris, aritmia cardiaca clinicamente significativa che richieda terapia, ipertensione incontrollata o insufficienza cardiaca congestizia,
   2. Prolungamento al basale dell'intervallo QT corretto in base alla dimostrazione ripetuta di QTcF >470 ms (media dei triplicati di screening) o storia di sindrome dell'intervallo QT lungo corretto (QTc) (Nota: intervallo QTc corretto dalla formula di Fridericia),
   3. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF)

   13. Malattia nota correlata alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) o test positivo per anticorpi HIV 1/2

   14. Esclusione dell'infezione da epatite sulla base dei seguenti risultati e/o criteri:

   1. Infezione da epatite B attiva: test positivi per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o per l'anticorpo dell'antigene centrale dell'epatite B (anti-HBc). Un paziente con test positivi per HBsAg o anti-HBc ma con valori di HBV-DNA inferiori a quelli rilevabili (o secondo la pratica locale) può essere arruolato,
   2. Infezione da epatite C attiva: anticorpi contro il virus dell'epatite C positivi. Se viene rilevato un anticorpo positivo al virus dell'epatite C (anti-HCV), è necessario l'RNA del virus dell'epatite C mediante reazione a catena della polimerasi (PCR). Può essere arruolato un paziente con anti-HCV positivo ma con un test negativo per l'RNA dell'HCV

   15. Uno dei seguenti criteri oftalmologici:

   1. Prove attuali o storia precedente di distacco epiteliale del pigmento retinico (RPED)/retinopatia sierosa centrale (CSR)
   2. Precedente trattamento laser o iniezione intraoculare per il trattamento della degenerazione maculare
   3. Prove attuali o storia precedente di degenerazione maculare senile secca o umida
   4. Prove attuali o storia precedente di occlusione della vena retinica (RVO)
   5. Prove attuali o storia precedente di malattie degenerative della retina (ad es. ereditarie)
   6. Retinopatia diabetica con edema maculare
   7. Evidenza attuale o storia precedente di qualsiasi altro difetto corioretinico clinicamente rilevante
   8. Glaucoma non controllato o pressione intraoculare > 21 mmHg [dopo l'intervento secondo lo standard di cura locale (SOC)]
   9. Storia di malattia sistemica o disturbi oftalmologici che richiedono l'uso cronico di steroidi oftalmici
   10. Evidenza di eventuali anomalie o sintomi oftalmologici in corso che sono acuti (entro 4 settimane prima della prima dose) o in progressione attiva
   11. Evidenza attuale o storia precedente di patologia corneale come cheratopatia, abrasione o ulcerazione corneale o evidenza attuale di congiuntivite

   16. Pazienti con ascite refrattaria/non controllata o versamento pleurico

   17. Donne in gravidanza o in allattamento (in allattamento), in cui la gravidanza è definita come lo stato di una donna dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermata da un test di laboratorio positivo per la gonadotropina corionica umana (hCG) entro 7 giorni prima dell'inizio dello studio farmaco

   18. I pazienti maschi o femmine non sterilizzati chirurgicamente in età fertile devono accettare di utilizzare metodi di controllo delle nascite altamente efficaci durante lo studio e per circa 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. Un preservativo deve essere utilizzato anche dagli uomini vasectomizzati per impedire la somministrazione del farmaco attraverso il liquido seminale

   19. Vaccinazione con un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio ad eccezione della somministrazione di vaccini inattivati ​​(ad es. vaccini COVID-19, vaccini influenzali inattivati)

   20. Qualsiasi altra comorbilità clinicamente significativa, come malattia polmonare incontrollata, infezione attiva o qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe compromettere la conformità al protocollo, interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio o predisporre il paziente a rischi per la sicurezza

   21. Intervento chirurgico importante programmato durante il trattamento in studio