Studie k posouzení bezpečnosti, snášenlivosti a farmakokinetiky ABSK121-NX u pacientů s pokročilými pevnými nádory

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti by měli před screeningem porozumět, podepsat a datovat písemný informovaný souhlas
2. Muž nebo žena ve věku 18 let nebo starší
3. Pacienti s histologicky potvrzenými lokálně pokročilými nebo metastatickými solidními nádory, kteří progredovali nebo netolerují standardní léčbu, nebo pro něž žádná standardní léčba neexistuje, nebo standardní léčbu odmítají

Pro potvrzení RDE v části eskalace: pacienti s vybranými pokročilými solidními nádory, tj.

1. Pacienti musí mít následující genetické změny FGFR na základě centrálních laboratorních testů nebo existujících testovacích zpráv nádorové tkáně a/nebo krve:

   1. Uroteliální karcinom (UC): předem specifikované mutace FGFR3 (R248C, S249C, G370C, Y373C) nebo fúze FGFR2/3 (partnerský gen je popsán dříve nebo v rámci), popř.

   2. Intrahepatický cholangiokarcinom (iCCA): FGFR2 fúze nebo přeuspořádání, které obsahují intaktní kinázovou doménu takto:

      • FGFR2 fúze: FGFR2 přeuspořádání se známým partnerským genem odvozeným z literatury bez ohledu na vlákno nebo rámec, nebo FGFR2 přeuspořádání ve stejné 5' až 3' orientaci a v rámci s novým partnerským genem

      • Přeuspořádání FGFR2: Přeuspořádání FGFR2 s jedním bodem zlomu v oblasti aktivního bodu (intron 17-exon 18) a druhým bodem zlomu v intergenové oblasti nebo v rámci jiného genu nebo intragenní duplikací kinázové domény (exon 9-17)

2. Pacienti musí mít alespoň jednu měřitelnou cílovou lézi podle RECIST 1.1

Pro rozšiřující část:

1) Pacienti musí mít následující genetické změny FGFR na základě centrálních laboratorních testů nebo existujících testovacích zpráv nádorové tkáně a/nebo krve:

1. Uroteliální karcinom: předem specifikované mutace FGFR3 (R248C, S249C, G370C, Y373C) nebo fúze FGFR2/3 (partnerský gen je popsán dříve nebo v rámci)

2. Cholangiokarcinom: FGFR2 fúze nebo přeuspořádání, které obsahují intaktní kinázovou doménu následovně:

   • FGFR2 fúze: FGFR2 přeuspořádání se známým partnerským genem odvozeným z literatury bez ohledu na vlákno nebo rámec, nebo FGFR2 přeuspořádání ve stejné 5' až 3' orientaci a v rámci s novým partnerským genem
   • Přeuspořádání FGFR2: Přeuspořádání FGFR2 s jedním bodem zlomu v oblasti aktivního bodu (intron 17-exon 18) a druhým bodem zlomu v intergenové oblasti nebo v jiném genu nebo intragenní duplikací kinázové domény (exon 9-17)

3. Jiné typy nádorů: solidní nádory s alteracemi FGFR1-4 včetně aktivačních mutací, fúzí nebo přeuspořádání a amplifikace, např. pokročilý/metastatický karcinom žaludku (GC) nebo karcinom gastroezofageální junkce (GEJ) obsahující amplifikace FGFR2 nebo pacienti s UC iC další změny FGFR neuvedené výše jsou také povoleny

   2) Pacienti musí mít alespoň jednu měřitelnou cílovou lézi podle RECIST 1.1

   3) Předchozí skupina léčená inhibitory FGFR a progredovala u pacientů s UC nebo iCCA: dostávali léčbu inhibitory FGFR a zaznamenali progresi/recidivu onemocnění během nebo po léčbě inhibitory FGFR

   4. Stav výkonu ECOG 0 nebo 1

   5. Předpokládaná délka života ≥3 měsíce

   6. Přiměřená funkce orgánů a funkce kostní dřeně, jak ukazují následující screeningová hodnocení provedená během 14 dnů před první dávkou studovaného léku:

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5×109/l (bez použití růstových faktorů stimulujících hematopoetické kolonie (např. G-CSF, GM-CSF, M-CSF) do 7 dnů před testováním)
   2. Počet krevních destiček (PLT) ≥100×109/l (bez transfuze do 14 dnů před testováním)
   3. Hemoglobin (Hb) ≥90 g/l (bez transfuze do 7 dnů před testováním)
   4. Celkový bilirubin (TBIL) ≤1×ULN
   5. Aspartáttransamináza (AST) a alanintransamináza (ALT) ≤2,5×ULN
   6. Clearance kreatininu (Crcl) ≥60 ml/min na základě Cockcroft-Gaultova vzorce
   7. Elektrolyt: hořčík v rozmezí 0,85 až 1,25 × normální limity ústavní normy, sodík ≥ 130 mmol/l, draslík v rozmezí limitů normálního ústavu 7. Pro pacienty účastnící se zkoumání efektu jídla:
   1. být schopen sníst standardizované vysoce tučné a kalorické jídlo do 30 minut
   2. být schopen držet půst 10 hodin

   Kritéria vyloučení:

   1. Známá alergie nebo přecitlivělost na kteroukoli složku hodnoceného přípravku
   2. Potvrzení RDE v části Eskalace: Předchozí léčba jakýmkoli inhibitorem FGFR
   3. Rozšiřující část:
   1. Skupiny dříve naivních inhibitorů FGFR u pacientů s UC nebo iCCA: Předchozí léčba jakýmkoli inhibitorem FGFR
   2. Další kohorta solidních nádorů: Předchozí léčba jakýmkoli inhibitorem FGFR

   4. Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu.

   5. Má přetrvávající hladinu fosfátů >ULN během screeningu (do 14 dnů před první dávkou studijní léčby) a navzdory lékařské péči

   6. Neschopnost spolknout tobolky nebo tablety nebo malabsorpční syndrom, onemocnění významně ovlivňující funkci GI nebo resekce žaludku nebo tenkého střeva, symptomatické zánětlivé onemocnění střev nebo ulcerózní kolitida nebo částečná nebo úplná střevní obstrukce. Pokud některá z těchto podmínek existuje, mělo by to místo projednat se sponzorem a určit způsobilost pacienta

   7. Předchozí protinádorová léčba, včetně chemoterapie (chemoterapie s nitrosomočovinou nebo mitomycinem podávaná ≤ 6 týdnů před zahájením studijní léčby), radioterapie, molekulárně cílená terapie, protilátková terapie nebo jiná hodnocená léčiva podávaná ≤ 4 týdny; endokrinní terapie ≤ 2 týdny nebo ≤ 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před zahájením studijní léčby

   8. Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů po první dávce studovaného léku. Všimněte si, že všechny operační rány musí být zahojené a bez infekce nebo dehiscence

   9. Předchozí toxicity z chemoterapie, radioterapie a jiných protirakovinných terapií, včetně imunoterapie, které neregresovaly na stupeň závažnosti ≤1 (CTCAE v5.0), s výjimkou alopecie, vitiliga a periferní neurotoxicity stupně 2

   10. Silné inhibitory nebo induktory CYP3A4 během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby (3 týdny u třezalky tečkované). Seznam léků naleznete na adrese https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers

   11. Aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS) včetně přítomnosti otoku mozku, požadavku na systémovou léčbu steroidy, progrese onemocnění v důsledku intrakraniálních lézí, leptomeningeálních metastáz a dalších klinických příznaků souvisejících s metastázami CNS

   12. Porucha srdeční funkce nebo klinicky významné srdeční onemocnění, včetně některého z následujících:

   1. Srdeční onemocnění třídy III nebo IV podle New York Heart Association, aktivní ischemie nebo jakýkoli jiný nekontrolovaný srdeční stav, jako je angina pectoris, klinicky významná srdeční arytmie vyžadující léčbu, nekontrolovaná hypertenze nebo městnavé srdeční selhání,
   2. Výchozí prodloužení intervalu QT s korekcí frekvence na základě opakovaného průkazu QTcF >470 ms (průměr trojitého screeningu) nebo anamnézy syndromu korigovaného dlouhého QT intervalu (QTc) (Poznámka: QTc interval korigovaný Fridericiovým vzorcem),
   3. Ejekční frakce levé komory (LVEF)

   13. Známé onemocnění související se syndromem získané imunodeficience (AIDS) nebo pozitivní test na protilátky HIV 1/2

   14. Vyloučení infekce hepatitidou na základě následujících výsledků a/nebo kritérií:

   1. Aktivní infekce hepatitidy B: pozitivní testy na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo protilátky na jádrový antigen hepatitidy B (anti-HBc). Může být zařazen pacient s pozitivními testy na HBsAg nebo anti-HBc, ale s měřením HBV-DNA nižším, než je detekovatelné (nebo podle místní praxe),
   2. Aktivní infekce hepatitidy C: pozitivní protilátka proti viru hepatitidy C. Pokud je detekována pozitivní protilátka proti viru hepatitidy C (anti-HCV), je nezbytná RNA viru hepatitidy C pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR). Může být zařazen pacient s pozitivním anti-HCV, ale s negativním testem na HCV RNA

   15. Kterékoli z následujících oftalmologických kritérií:

   1. Současné důkazy nebo předchozí anamnéza odchlípení retinálního pigmentového epitelu (RPED) / centrální serózní retinopatie (CSR)
   2. Předchozí laserové ošetření nebo intraokulární injekce pro léčbu makulární degenerace
   3. Současné důkazy nebo předchozí anamnéza suché nebo vlhké věkem podmíněné makulární degenerace
   4. Současný důkaz nebo předchozí anamnéza okluze retinální žíly (RVO)
   5. Současné důkazy nebo předchozí anamnéza degenerativních onemocnění sítnice (např.
   6. Diabetická retinopatie s makulárním edémem
   7. Současný důkaz nebo předchozí anamnéza jakéhokoli jiného klinicky relevantního chorioretinálního defektu
   8. Nekontrolovaný glaukom nebo nitrooční tlak > 21 mmHg [po intervenci podle místního standardu péče (SOC)]
   9. Anamnéza systémového onemocnění nebo oftalmologických poruch vyžadujících chronické užívání očních steroidů
   10. Důkaz o jakýchkoli probíhajících oftalmologických abnormalitách nebo symptomech, které jsou akutní (během 4 týdnů před první dávkou) nebo aktivně progredující
   11. Současné důkazy nebo předchozí anamnéza patologie rohovky, jako je keratopatie, abraze rohovky nebo ulcerace, nebo současné známky konjunktivitidy

   16. Pacienti s refrakterním/nekontrolovaným ascitem nebo pleurálním výpotkem

   17. Těhotné nebo kojící (kojící) ženy, kde je těhotenství definováno jako stav ženy po početí a do ukončení gestace, potvrzený pozitivním laboratorním testem na lidský choriový gonadotropin (hCG) do 7 dnů před zahájením studie lék

   18. Nechirurgicky sterilizovaní muži nebo ženy ve fertilním věku musí souhlasit s použitím vysoce účinných metod antikoncepce během studie a přibližně 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku. Kondom musí také používat muži po vazektomii, aby se zabránilo dodávání léku prostřednictvím semenné tekutiny

   19. Očkování živou, atenuovanou vakcínou během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby s výjimkou aplikace inaktivovaných vakcín (např. vakcíny COVID-19, inaktivované vakcíny proti chřipce)

   20. Jakékoli další klinicky významné komorbidity, jako je nekontrolované plicní onemocnění, aktivní infekce nebo jakýkoli jiný stav, který by podle úsudku zkoušejícího mohl ohrozit dodržování protokolu, narušit interpretaci výsledků studie nebo predisponovat pacienta k bezpečnostním rizikům.

   21. Plánovaná velká operace během studijní léčby