Um estudo para avaliar a segurança, tolerabilidade e farmacocinética do ABSK121-NX em pacientes com tumores sólidos avançados

Critério de inclusão:

1. Os pacientes devem entender, assinar e datar o formulário de consentimento informado por escrito antes da triagem
2. Idade masculina ou feminina 18 anos ou mais
3. Pacientes com tumores sólidos localmente avançados ou metastáticos confirmados histologicamente que progrediram ou são intolerantes à terapia padrão, ou para os quais não existe terapia padrão ou rejeitam a terapia padrão

Para confirmação de RDE na parte de escalonamento: pacientes com tumores sólidos avançados selecionados, ou seja,

1. Os pacientes devem ter as seguintes alterações genéticas de FGFR com base em testes laboratoriais centrais ou relatórios de testes existentes de tecido tumoral e/ou sangue:

   1. Carcinoma urotelial (UC): mutações FGFR3 pré-especificadas (R248C, S249C, G370C, Y373C) ou fusões FGFR2/3 (o gene parceiro é previamente descrito ou em quadro), ou

   2. Colangiocarcinoma intra-hepático (iCCA): fusões ou rearranjos de FGFR2 que contêm um domínio quinase intacto como segue:

      • Fusões de FGFR2: rearranjos de FGFR2 com um gene parceiro conhecido derivado da literatura, independentemente da cadeia ou estrutura, ou rearranjos de FGFR2 na mesma orientação 5' para 3' e em estrutura com um novo gene parceiro

      • Rearranjos de FGFR2: rearranjos de FGFR2 com um ponto de interrupção na região hotspot (intron 17-exon 18) e o outro ponto de interrupção em uma região intergênica ou dentro de outro gene, ou duplicação intragênica do domínio quinase (exon 9-17)

2. Os pacientes devem ter pelo menos uma lesão-alvo mensurável de acordo com RECIST 1.1

Para a parte de expansão:

1) Os pacientes devem ter as seguintes alterações genéticas de FGFR com base em testes laboratoriais centrais ou relatórios de testes existentes de tecido tumoral e/ou sangue:

1. Carcinoma urotelial: mutações FGFR3 pré-especificadas (R248C, S249C, G370C, Y373C) ou fusões FGFR2/3 (o gene parceiro é previamente descrito ou no quadro)

2. Colangiocarcinoma: Fusões ou rearranjos de FGFR2 que contêm um domínio quinase intacto como segue:

   • Fusões de FGFR2: rearranjos de FGFR2 com um gene parceiro conhecido derivado da literatura, independentemente da cadeia ou estrutura, ou rearranjos de FGFR2 na mesma orientação 5' para 3' e em estrutura com um novo gene parceiro
   • Rearranjos do FGFR2: rearranjos do FGFR2 com um ponto de interrupção na região hotspot (intron 17-exon 18) e o outro ponto de interrupção em uma região intergênica ou dentro de outro gene, ou duplicação intragênica do domínio quinase (exon 9-17)

3. Outros tipos de tumor: tumores sólidos com alterações de FGFR1-4, incluindo mutações ativadoras, fusões ou rearranjos e amplificações, por exemplo, câncer gástrico avançado/metastático (GC) ou carcinoma da junção gastroesofágica (GEJ) com amplificações de FGFR2, ou pacientes com iCCA ou pacientes com UC com outras alterações FGFR não mencionadas acima, também são permitidas

   2) Os pacientes devem ter pelo menos uma lesão-alvo mensurável de acordo com RECIST 1.1

   3) Inibidores de FGFR anteriores tratados e coorte progredida em pacientes com UC ou iCCA: receberam tratamento com inibidores de FGFR e tiveram progressão/recorrência da doença durante ou após o tratamento com inibidores de FGFR

   4. Status de desempenho ECOG 0 ou 1

   5. Expectativa de vida ≥3 meses

   6. Função adequada dos órgãos e função da medula óssea, conforme indicado pelas seguintes avaliações de triagem realizadas dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 × 109/L (sem o uso de fatores de crescimento estimuladores de colônias hematopoiéticas (por exemplo, G-CSF, GM-CSF, M-CSF) dentro de 7 dias antes do teste)
   2. Contagem de plaquetas (PLT) ≥100×109/L (sem transfusão 14 dias antes do teste)
   3. Hemoglobina (Hb) ≥90 g/L (sem transfusão até 7 dias antes do teste)
   4. Bilirrubina total (TBIL) ≤1 × LSN
   5. Aspartato transaminase (AST) e alanina transaminase (ALT) ≤2,5 × LSN
   6. Depuração de creatinina (Crcl) ≥60 mL/min com base na fórmula de Cockcroft-Gault
   7. Eletrólito: magnésio dentro de 0,85 a 1,25 × limites normais institucionais, sódio ≥130 mmol/L, potássio dentro dos limites normais institucionais 7. Para pacientes que participam da exploração do efeito dos alimentos:
   1. ser capaz de comer uma refeição padronizada com alto teor de gordura e alto teor calórico em 30 minutos
   2. ser capaz de jejuar por 10 horas

   Critério de exclusão:

   1. Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer componente do produto sob investigação
   2. RDE-confirmação na parte de escalonamento: tratamento prévio com quaisquer inibidores de FGFR
   3. Parte de expansão:
   1. Coortes previamente virgens de inibidores de FGFR em pacientes com UC ou iCCA: tratamento prévio com quaisquer inibidores de FGFR
   2. Coorte de outros tumores sólidos: tratamento prévio com quaisquer inibidores de FGFR

   4. Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo.

   5. Tem nível persistente de fosfato > LSN durante a triagem (dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo) e apesar do tratamento médico

   6. Incapaz de engolir cápsulas ou comprimidos ou síndrome de má absorção, doença que afeta significativamente a função gastrointestinal ou ressecção do estômago ou intestino delgado, doença inflamatória intestinal sintomática ou colite ulcerativa ou obstrução intestinal parcial ou completa. Se alguma dessas condições existir, o centro deve discutir com o patrocinador para determinar a elegibilidade do paciente

   7. Terapia anticancerígena anterior, incluindo quimioterapia (quimioterapia com nitrosourea ou mitomicina recebida ≤ 6 semanas antes do início do tratamento do estudo), radioterapia, terapia alvo molecular, terapia com anticorpos ou outros medicamentos experimentais recebidos ≤ 4 semanas; terapia endócrina ≤2 semanas ou ≤5 meias-vidas (o que for menor) antes do início do tratamento do estudo

   8. Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo. Observe que todas as feridas cirúrgicas devem estar cicatrizadas e livres de infecção ou deiscência

   9. Toxicidades anteriores de quimioterapia, radioterapia e outras terapias anticancerígenas, incluindo imunoterapia que não regrediram para grau ≤1 de gravidade (CTCAE v5.0), com exceção de alopecia, vitiligo e neurotoxicidade periférica de grau 2

   10. Inibidores ou indutores potentes de CYP3A4 dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo (3 semanas para Erva de São João). Consulte https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers para obter uma lista de medicamentos

   11. Metástases ativas do sistema nervoso central (SNC), incluindo presença de edema cerebral, necessidade de tratamento sistêmico com esteróides, progressão da doença devido a lesões intracranianas, metástase leptomeníngea e outros sintomas clínicos relacionados a metástases do SNC

   12. Função cardíaca prejudicada ou doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo qualquer um dos seguintes:

   1. doença cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association, isquemia ativa ou qualquer outra condição cardíaca não controlada, como angina pectoris, arritmia cardíaca clinicamente significativa que requer terapia, hipertensão não controlada ou insuficiência cardíaca congestiva,
   2. Prolongamento da linha de base do intervalo QT corrigido pela frequência com base na demonstração repetida de QTcF > 470 ms (média de triplicatas de triagem) ou história de síndrome do intervalo QT longo corrigido (QTc) (Nota: intervalo QTc corrigido pela fórmula de Fridericia),
   3. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE)

   13. Doença conhecida relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) ou teste positivo para anticorpo HIV 1/2

   14. Exclusão de infecção por hepatite com base nos seguintes resultados e/ou critérios:

   1. Infecção por hepatite B ativa: testes positivos para o antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou anticorpo para o antígeno central da hepatite B (anti-HBc). Um paciente com testes positivos para HBsAg ou anti-HBc, mas com medições de HBV-DNA abaixo do detectável (ou de acordo com a prática local), pode ser inscrito,
   2. Infecção ativa por hepatite C: anticorpo positivo para o vírus da hepatite C. Se o anticorpo positivo para o vírus da hepatite C (anti-HCV) for detectado, o RNA do vírus da hepatite C por reação em cadeia da polimerase (PCR) é necessário. Um paciente com anti-HCV positivo, mas com teste negativo para RNA do HCV pode ser inscrito

   15. Qualquer um dos seguintes critérios oftalmológicos:

   1. Evidência atual ou história prévia de descolamento do epitélio pigmentar da retina (RPED)/retinopatia serosa central (CSR)
   2. Tratamento anterior a laser ou injeção intra-ocular para tratamento de degeneração macular
   3. Evidência atual ou história prévia de degeneração macular relacionada à idade seca ou úmida
   4. Evidência atual ou história prévia de oclusão da veia retiniana (RVO)
   5. Evidência atual ou história prévia de doenças degenerativas da retina (por exemplo, hereditárias)
   6. Retinopatia diabética com edema macular
   7. Evidência atual ou história prévia de qualquer outro defeito coriorretiniano clinicamente relevante
   8. Glaucoma não controlado ou pressão intraocular > 21 mmHg [após intervenção de acordo com o padrão local de tratamento (SOC)]
   9. História de doença sistêmica ou distúrbios oftalmológicos que requerem uso crônico de esteróides oftálmicos
   10. Evidência de quaisquer anormalidades ou sintomas oftalmológicos contínuos que sejam agudos (dentro de 4 semanas antes da primeira dose) ou que progridam ativamente
   11. Evidência atual ou história prévia de patologia da córnea, como ceratopatia, abrasão ou ulceração da córnea, ou evidência atual de conjuntivite

   16. Pacientes com ascite refratária/descontrolada ou derrame pleural

   17. Mulheres grávidas ou lactantes (lactantes), onde a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção e até o término da gestação, confirmada por um teste laboratorial positivo de gonadotrofina coriônica humana (hCG) dentro de 7 dias antes do início do estudo medicamento

   18. Pacientes do sexo masculino ou feminino não esterilizados cirurgicamente com potencial para engravidar devem concordar em usar métodos altamente eficazes de controle de natalidade durante o estudo e por aproximadamente 6 meses após a última dose do medicamento do estudo. Um preservativo também é necessário para ser usado por homens vasectomizados para evitar a entrega da droga através do fluido seminal

   19. Vacinação com uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo, exceto para administração de vacinas inativadas (por exemplo, vacinas COVID-19, vacinas inativadas contra influenza)

   20. Quaisquer outras comorbidades clinicamente significativas, como doença pulmonar não controlada, infecção ativa ou qualquer outra condição que, a critério do investigador, possa comprometer a adesão ao protocolo, interferir na interpretação dos resultados do estudo ou predispor o paciente a riscos de segurança

   21. Grande cirurgia planejada durante o tratamento do estudo