Een studie om de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van ABSK121-NX te beoordelen bij patiënten met vergevorderde solide tumoren

Inclusiecriteria:

1. Patiënten moeten het schriftelijke geïnformeerde toestemmingsformulier voorafgaand aan de screening begrijpen, ondertekenen en dateren
2. Man of vrouw 18 jaar of ouder
3. Patiënten met histologisch bevestigde lokaal gevorderde of gemetastaseerde solide tumoren die zijn gevorderd op standaardtherapie of deze niet verdragen, of voor wie geen standaardtherapie bestaat, of die standaardtherapie afwijzen

Voor RDE-bevestiging in het escalatiegedeelte: patiënten met geselecteerde gevorderde solide tumoren, d.w.z.

1. Patiënten moeten de volgende genetische FGFR-veranderingen hebben op basis van centrale laboratoriumtests of bestaande testrapporten van tumorweefsel en/of bloed:

   1. Urotheelcarcinoom (UC): vooraf gespecificeerde FGFR3-mutaties (R248C, S249C, G370C, Y373C) of FGFR2/3-fusies (partnergen is eerder beschreven of in frame), of

   2. Intrahepatisch Cholangiocarcinoom (iCCA): FGFR2-fusies of herschikkingen die een intact kinasedomein bevatten, als volgt:

      • FGFR2-fusies: FGFR2-herschikkingen met een uit de literatuur afgeleid bekend partnergen ongeacht streng of frame, of FGFR2-herschikkingen in dezelfde 5' naar 3' oriëntatie en in frame met een nieuw partnergen

      • FGFR2-herrangschikkingen: FGFR2-herrangschikkingen met één breekpunt in het hotspotgebied (intron 17-exon 18) en het andere breekpunt in een intergene regio of binnen een ander gen, of intragene duplicatie van het kinasedomein (exon 9-17)

2. Patiënten moeten ten minste één meetbare doellaesie hebben volgens RECIST 1.1

Voor het uitbreidingsgedeelte:

1) Patiënten moeten de volgende genetische FGFR-veranderingen hebben op basis van centrale laboratoriumtests of bestaande testrapporten van tumorweefsel en/of bloed:

1. Urotheelcarcinoom: vooraf gespecificeerde FGFR3-mutaties (R248C, S249C, G370C, Y373C) of FGFR2/3-fusies (partnergen is eerder beschreven of in frame)

2. Cholangiocarcinoom: FGFR2-fusies of -herschikkingen die als volgt een intact kinasedomein bevatten:

   • FGFR2-fusies: FGFR2-herrangschikkingen met een uit de literatuur afgeleid bekend partnergen ongeacht streng of frame, of FGFR2-herschikkingen in dezelfde 5'- naar 3'-oriëntatie en in frame met een nieuw partnergen
   • FGFR2-herrangschikkingen: FGFR2-herrangschikkingen met één breekpunt in het hotspotgebied (intron 17-exon 18) en het andere breekpunt in een intergene regio of binnen een ander gen, of intragene duplicatie van het kinasedomein (exon 9-17)

3. Andere tumortypen: vaste tumoren met FGFR1-4-veranderingen, waaronder activerende mutaties, fusies of herschikkingen en amplificaties, bijv. gevorderde/gemetastaseerde maagkanker (GC) of gastro-oesofageale overgang (GEJ) carcinoom met de FGFR2-amplificaties, of iCCA-patiënten of CU-patiënten met andere FGFR-wijzigingen die hierboven niet zijn vermeld, zijn ook toegestaan

   2) Patiënten moeten ten minste één meetbare doellaesie hebben volgens RECIST 1.1

   3) Eerder behandelde FGFR-remmers en progressief cohort bij CU- of iCCA-patiënten: kregen behandeling met FGFR-remmers en ervoeren ziekteprogressie/recidief tijdens of na behandeling met FGFR-remmers

   4. ECOG-prestatiestatus 0 of 1

   5. Levensverwachting ≥3 maanden

   6. Adequate orgaanfunctie en beenmergfunctie zoals blijkt uit de volgende screeningsbeoordelingen die binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel zijn uitgevoerd:

   1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5×109/l (zonder het gebruik van hematopoëtische koloniestimulerende groeifactoren (bijv. G-CSF, GM-CSF, M-CSF) binnen 7 dagen vóór het testen)
   2. Aantal bloedplaatjes (PLT) ≥100×109/L (zonder transfusie binnen 14 dagen voor testen)
   3. Hemoglobine (Hb) ≥90 g/L (zonder transfusie binnen 7 dagen voor testen)
   4. Totaal bilirubine (TBIL) ≤1×ULN
   5. Aspartaattransaminase (AST) en alaninetransaminase (ALT) ≤2,5×ULN
   6. Creatinineklaring (Crcl) ≥60 ml/min op basis van Cockcroft-Gault-formule
   7. Elektrolyt: magnesium binnen 0,85 tot 1,25 x institutionele normaalgrenzen, natrium ≥130 mmol/L, kalium binnen institutionele normaalgrenzen 7. Voor patiënten die deelnemen aan de verkenning van het voedseleffect:
   1. binnen 30 minuten een gestandaardiseerde vetrijke en calorierijke maaltijd kunnen eten
   2. 10 uur kunnen vasten

   Uitsluitingscriteria:

   1. Bekende allergie of overgevoeligheid voor een bestanddeel van het onderzoeksproduct
   2. RDE-bevestiging in deel Escalatie: Voorafgaande behandeling met eventuele FGFR-remmers
   3. Uitbreidingsdeel:
   1. Voorheen FGFR-remmers-naïeve cohorten bij CU- of iCCA-patiënten: eerdere behandeling met FGFR-remmers
   2. Cohort andere solide tumoren: eerdere behandeling met eventuele FGFR-remmers

   4. Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist.

   5. Heeft een aanhoudend fosfaatgehalte >ULN tijdens de screening (binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling) en ondanks medische behandeling

   6. Niet in staat zijn capsules of tabletten door te slikken of malabsorptiesyndroom, ziekte die de gastro-intestinale functie aanzienlijk aantast, of resectie van de maag of dunne darm, symptomatische inflammatoire darmziekte of colitis ulcerosa, of gedeeltelijke of volledige darmobstructie. Als een van deze aandoeningen bestaat, dient de site dit met de sponsor te bespreken om te bepalen of de patiënt in aanmerking komt

   7. Eerdere antikankertherapie, inclusief chemotherapie (chemotherapie met nitroso-ureum of mitomycine ontvangen ≤ 6 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling), radiotherapie, moleculair gerichte therapie, antilichaamtherapie of andere geneesmiddelen in onderzoek, ontvangen ≤4 weken; endocriene therapie ≤2 weken of ≤5 halfwaardetijden (welke korter is) voorafgaand aan de start van de studiebehandeling

   8. Grote operatie binnen 4 weken na de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel. Merk op dat alle chirurgische wonden geheeld moeten zijn en vrij van infectie of dehiscentie

   9. Eerdere toxiciteiten door chemotherapie, radiotherapie en andere antikankertherapieën, waaronder immunotherapie die niet zijn afgenomen tot ernstgraad ≤1 (CTCAE v5.0) met uitzondering van alopecia, vitiligo en perifere neurotoxiciteit graad 2

   10. Krachtige remmers of inductoren van CYP3A4 binnen 2 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling (3 weken voor sint-janskruid). Raadpleeg https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers voor een lijst met geneesmiddelen

   11. Actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS), waaronder de aanwezigheid van hersenoedeem, de noodzaak van systemische behandeling met steroïden, ziekteprogressie als gevolg van intracraniale laesies, leptomeningeale metastase en andere klinische symptomen gerelateerd aan CZS-metastasen

   12. Verminderde hartfunctie of klinisch significante hartziekte, waaronder een van de volgende:

   1. New York Heart Association klasse III of IV hartziekte, actieve ischemie of een andere ongecontroleerde hartaandoening zoals angina pectoris, klinisch significante hartritmestoornissen die therapie vereisen, ongecontroleerde hypertensie of congestief hartfalen,
   2. Baseline-verlenging van het frequentiegecorrigeerde QT-interval op basis van herhaalde demonstratie van QTcF >470 ms (gemiddelde van screeningtriplo) of voorgeschiedenis van lang QT-interval gecorrigeerd (QTc)-syndroom (Opmerking: QTc-interval gecorrigeerd door de formule van Fridericia),
   3. Linkerventrikelejectiefractie (LVEF)

   13. Bekende ziekte die verband houdt met het verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS), of positieve test op HIV 1/2-antilichaam

   14. Uitsluiting van hepatitis-infectie op basis van de volgende resultaten en/of criteria:

   1. Actieve hepatitis B-infectie: positieve tests voor hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of antilichaam tegen hepatitis B-kernantigeen (anti-HBc). Een patiënt met positieve tests voor HBsAg of anti-HBc maar met HBV-DNA-metingen lager dan detecteerbaar (of volgens lokale praktijk) kan worden ingeschreven,
   2. Actieve hepatitis C-infectie: positief antilichaam tegen hepatitis C-virus. Als positief antilichaam tegen hepatitis C-virus (anti-HCV) wordt gedetecteerd, is hepatitis C-virus-RNA door polymerasekettingreactie (PCR) noodzakelijk. Een patiënt met positieve anti-HCV maar met een negatieve test voor HCV RNA kan worden ingeschreven

   15. Een van de volgende oftalmologische criteria:

   1. Huidig ​​​​bewijs of voorgeschiedenis van retinale pigmentepitheelloslating (RPED) / centrale sereuze retinopathie (CSR)
   2. Eerdere laserbehandeling of intra-oculaire injectie voor de behandeling van maculadegeneratie
   3. Huidig ​​​​bewijs of voorgeschiedenis van droge of natte leeftijdsgebonden maculaire degeneratie
   4. Huidig ​​​​bewijs of voorgeschiedenis van retinale veneuze occlusie (RVO)
   5. Huidig ​​​​bewijs of voorgeschiedenis van degeneratieve aandoeningen van het netvlies (bijv. erfelijk)
   6. Diabetische retinopathie met macula-oedeem
   7. Huidig ​​​​bewijs of voorgeschiedenis van enig ander klinisch relevant chorioretinaal defect
   8. Ongecontroleerd glaucoom of intraoculaire druk > 21 mmHg [na interventie volgens de lokale zorgstandaard (SOC)]
   9. Geschiedenis van systemische ziekte of oogaandoeningen die chronisch gebruik van oftalmische steroïden vereisen
   10. Bewijs van aanhoudende oftalmologische afwijkingen of symptomen die acuut zijn (binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis) of actief verergeren
   11. Actueel bewijs of voorgeschiedenis van corneale pathologie zoals keratopathie, corneale abrasie of ulceratie, of actueel bewijs van conjunctivitis

   16. Patiënten met refractaire/ongecontroleerde ascites of pleurale effusie

   17. Zwangere of zogende (zogende) vrouwen, waarbij zwangerschap wordt gedefinieerd als de toestand van een vrouw na de conceptie en tot het einde van de zwangerschap, bevestigd door een positieve humaan choriongonadotrofine (hCG) laboratoriumtest binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoek medicijn

   18. Niet-chirurgisch gesteriliseerde mannelijke of vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende ongeveer 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Een condoom is ook vereist voor mannen die een vasectomie hebben ondergaan om te voorkomen dat het medicijn via zaadvloeistof wordt toegediend

   19. Vaccinatie met een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, behalve voor toediening van geïnactiveerde vaccins (bijv. COVID-19-vaccins, geïnactiveerde griepvaccins)

   20. Elke andere klinisch significante comorbiditeit, zoals ongecontroleerde longziekte, actieve infectie of enige andere aandoening die naar het oordeel van de onderzoeker de naleving van het protocol in gevaar kan brengen, de interpretatie van onderzoeksresultaten kan verstoren of de patiënt vatbaar kan maken voor veiligheidsrisico's

   21. Geplande grote operatie tijdens studiebehandeling