En studie för att bedöma säkerhet, tolerabilitet och farmakokinetik för ABSK121-NX hos patienter med avancerade solida tumörer

Inklusionskriterier:

1. Patienter bör förstå, underteckna och datera det skriftliga informerade samtyckesformuläret innan screening
2. Man eller kvinna 18 år eller äldre
3. Patienter med histologiskt bekräftade lokalt avancerade eller metastaserande solida tumörer som har progredierat med, eller är intoleranta mot standardterapi, eller för vilka ingen standardterapi existerar, eller som avvisar standardterapi

För RDE-bekräftelse i eskaleringsdelen: patienter med utvalda avancerade solida tumörer, dvs.

1. Patienter måste ha följande FGFR genetiska förändringar baserat på centrala laboratorietester eller befintliga testrapporter av tumörvävnad och/eller blod:

   1. Uroteliala karcinom (UC): förspecificerade FGFR3-mutationer (R248C, S249C, G370C, Y373C) eller FGFR2/3-fusioner (partnergenen har tidigare beskrivits eller i ram), eller

   2. Intrahepatisk kolangiokarcinom (iCCA): FGFR2-fusioner eller omarrangemang som innehåller en intakt kinasdomän enligt följande:

      • FGFR2-fusioner: FGFR2-omarrangemang med en litteratur-härledd känd partnergen oavsett sträng eller ram, eller FGFR2-omarrangemang i samma 5' till 3'-orientering och i ram med en ny partnergen

      • FGFR2-omarrangemang: FGFR2-omarrangemang med en brytpunkt i hotspot-regionen (intron 17-exon 18) och den andra brytpunkten i en intergen region eller inom en annan gen, eller intragen duplicering av kinasdomänen (exon 9-17)

2. Patienterna måste ha minst en mätbar målskada enligt RECIST 1.1

För expansionsdelen:

1) Patienter måste ha följande FGFR genetiska förändringar baserade på centrala laboratorietester eller befintliga testrapporter av tumörvävnad och/eller blod:

1. Uroteliala karcinom: förspecificerade FGFR3-mutationer (R248C, S249C, G370C, Y373C) eller FGFR2/3-fusioner (partnergenen har tidigare beskrivits eller i ram)

2. Cholangiocarcinom: FGFR2-fusioner eller omarrangemang som innehåller en intakt kinasdomän enligt följande:

   • FGFR2-fusioner: FGFR2-omarrangemang med en litteraturhärledd känd partnergen oavsett sträng eller ram, eller FGFR2-omarrangemang i samma 5' till 3'-orientering och i ram med en ny partnergen
   • FGFR2-omarrangemang: FGFR2-omarrangemang med en brytpunkt i hotspot-regionen (intron 17-exon 18) och den andra brytpunkten i en intergen region eller inom en annan gen, eller intragen duplicering av kinasdomänen (exon 9-17)

3. Andra tumörtyper: solida tumörer som hyser FGFR1-4-förändringar inklusive aktiverande mutationer, fusioner eller omarrangemang och amplifieringar, t.ex. avancerad/metastaserande gastrisk cancer (GC) eller gastroesofageal junction (GEJ) karcinom som hyser FGFR2-förstärkningarna, eller iCCA-patienter med patienter eller UCCA-patienter andra FGFR-ändringar som inte nämns ovan är också tillåtna

   2) Patienterna måste ha minst en mätbar målskada enligt RECIST 1.1

   3) Tidigare behandlade FGFR-hämmare och progredierad kohort hos UC- eller iCCA-patienter: fick behandling med FGFR-hämmare och upplevde sjukdomsprogression/återfall under eller efter behandling med FGFR-hämmare

   4. ECOG-prestandastatus 0 eller 1

   5. Förväntad livslängd ≥3 månader

   6. Adekvat organfunktion och benmärgsfunktion enligt följande screeningbedömningar utförda inom 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet:

   1. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5×109/L (utan användning av hematopoetiska kolonistimulerande tillväxtfaktorer (t.ex. G-CSF, GM-CSF, M-CSF) inom 7 dagar före testning)
   2. Trombocytantal (PLT) ≥100×109/L (utan transfusion inom 14 dagar före testning)
   3. Hemoglobin (Hb) ≥90 g/L (utan transfusion inom 7 dagar före testning)
   4. Totalt bilirubin (TBIL) ≤1×ULN
   5. Aspartattransaminas (AST) och alanintransaminas (ALT) ≤2,5×ULN
   6. Kreatininclearance (Crcl) ≥60 ml/min baserat på Cockcroft-Gaults formel
   7. Elektrolyt: magnesium inom 0,85 till 1,25 × institutionella normala gränser, natrium ≥130 mmol/L, kalium inom institutionella normala gränser 7. För patienter som deltar i utforskning av mateffekten:
   1. kunna äta en standardiserad måltid med hög fetthalt och högt kaloriinnehåll inom 30 minuter
   2. kunna fasta i 10 timmar

   Exklusions kriterier:

   1. Känd allergi eller överkänslighet mot någon komponent i undersökningsprodukten
   2. RDE-bekräftelse i Eskaleringsdelen: Tidigare behandling med eventuella FGFR-hämmare
   3. Expansionsdel:
   1. Tidigare FGFR-hämmare naiva kohorter hos UC- eller iCCA-patienter: Tidigare behandling med någon FGFR-hämmare
   2. Andra solida tumörer kohort: Tidigare behandling med någon FGFR-hämmare

   4. Har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller har krävt aktiv behandling.

   5. Har ihållande fosfatnivå >ULN under screening (inom 14 dagar före den första dosen av studiebehandlingen) och trots medicinsk behandling

   6. Kan inte svälja kapslar eller tabletter eller malabsorptionssyndrom, sjukdom som signifikant påverkar GI-funktionen eller resektion av mage eller tunntarm, symtomatisk inflammatorisk tarmsjukdom eller ulcerös kolit, eller partiell eller fullständig tarmobstruktion. Om något av dessa tillstånd föreligger bör webbplatsen diskutera med sponsorn för att fastställa patientens lämplighet

   7. Tidigare anticancerterapi, inklusive kemoterapi (kemoterapi med nitrosourea eller mitomycin mottagits ≤ 6 veckor före påbörjad studiebehandling), strålbehandling, molekylär riktad terapi, antikroppsbehandling eller andra prövningsläkemedel erhållits ≤4 veckor; endokrin behandling ≤2 veckor eller ≤5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) innan studiebehandlingen påbörjas

   8. Större operation inom 4 veckor efter den första dosen av studieläkemedlet. Observera att alla operationssår måste vara läkta och fria från infektion eller dehiscens

   9. Tidigare toxiciteter från kemoterapi, strålbehandling och andra anti-cancerterapier, inklusive immunterapi som inte har gått tillbaka till grad ≤1 svårighetsgrad (CTCAE v5.0) med undantag för alopeci, vitiligo och grad 2 perifer neurotoxicitet

   10. Potenta hämmare eller inducerare av CYP3A4 inom 2 veckor före den första dosen av studiebehandlingen (3 veckor för johannesört). Se https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers för en lista över läkemedel

   11. Aktiva metastaser i centrala nervsystemet (CNS) inklusive förekomst av cerebralt ödem, krav på systemisk steroidbehandling, sjukdomsprogression på grund av intrakraniella lesioner, leptomeningeal metastaser och andra kliniska symtom relaterade till CNS-metastaser

   12. Nedsatt hjärtfunktion eller kliniskt signifikant hjärtsjukdom, inklusive något av följande:

   1. New York Heart Association klass III eller IV hjärtsjukdom, aktiv ischemi eller något annat okontrollerat hjärttillstånd såsom angina pectoris, kliniskt signifikant hjärtarytmi som kräver behandling, okontrollerad hypertoni eller kronisk hjärtsvikt,
   2. Baslinjeförlängning av det frekvenskorrigerade QT-intervallet baserat på upprepad demonstration av QTcF >470 ms (genomsnitt av screening triplikat) eller historia av långt QT-intervall korrigerat (QTc) syndrom (Obs: QTc-intervall korrigerat med Fridericias formel),
   3. Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF)

   13. Känt förvärvat immunbristsyndrom (AIDS)-relaterad sjukdom, eller positivt test för HIV 1/2-antikropp

   14. Uteslutning av hepatitinfektion baserat på följande resultat och/eller kriterier:

   1. Aktiv hepatit B-infektion: positiva tester för hepatit B ytantigen (HBsAg), eller antikropp mot hepatit B kärnantigen (anti-HBc). En patient med positiva tester för HBsAg eller anti-HBc men med HBV-DNA-mätningar som är lägre än vad som är detekterbart (eller enligt lokal praxis) kan registreras,
   2. Aktiv hepatit C-infektion: positiv hepatit C-virusantikropp. Om positiv antikropp mot hepatit C-virus (anti-HCV) detekteras, är hepatit C-virus-RNA genom polymeraskedjereaktion (PCR) nödvändigt. En patient med positivt anti-HCV men med ett negativt test för HCV RNA kan inskrivas

   15. Något av följande oftalmologiska kriterier:

   1. Aktuella bevis eller tidigare historia av retinal pigmentepitelavlossning (RPED)/Central serös retinopati (CSR)
   2. Tidigare laserbehandling eller intraokulär injektion för behandling av makuladegeneration
   3. Aktuella bevis eller tidigare historia av torr eller våt åldersrelaterad makuladegeneration
   4. Aktuella bevis eller tidigare historia av retinal venocklusion (RVO)
   5. Aktuella bevis eller tidigare historia av retinala degenerativa sjukdomar (t.ex. ärftliga)
   6. Diabetisk retinopati med makulaödem
   7. Aktuella bevis eller tidigare historia av någon annan kliniskt relevant korioretinal defekt
   8. Okontrollerat glaukom eller intraokulärt tryck > 21 mmHg [efter intervention enligt lokal standardvård (SOC)]
   9. Tidigare systemisk sjukdom eller oftalmologiska störningar som kräver kronisk användning av oftalmiska steroider
   10. Bevis på pågående oftalmologiska abnormiteter eller symtom som är akuta (inom 4 veckor före första dosen) eller aktivt fortskridande
   11. Aktuella bevis eller tidigare historia av hornhinnepatologi såsom keratopati, hornhinnenötning eller ulceration, eller aktuella tecken på konjunktivit

   16. Patienter med refraktär/okontrollerad ascites eller pleurautgjutning

   17. Gravida eller ammande (ammande) kvinnor, där graviditet definieras som en kvinnas tillstånd efter befruktning och tills graviditeten avslutats, bekräftad av ett positivt laboratorietest för humant koriongonadotropin (hCG) inom 7 dagar före studiens början läkemedel

   18. Icke-kirurgiskt steriliserade manliga eller kvinnliga patienter i fertil ålder måste gå med på att använda mycket effektiva preventivmetoder under studien och i cirka 6 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet. En kondom krävs också för att användas av vasektomiserade män för att förhindra leverans av läkemedlet via sädesvätska

   19. Vaccination med ett levande, försvagat vaccin inom 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen förutom administrering av inaktiverade vacciner (t.ex. covid-19-vacciner, inaktiverade influensavacciner)

   20. Alla andra kliniskt signifikanta komorbiditeter, såsom okontrollerad lungsjukdom, aktiv infektion eller något annat tillstånd, som enligt utredarens bedömning kan äventyra efterlevnaden av protokollet, störa tolkningen av studieresultaten eller predisponera patienten för säkerhetsrisker

   21. Planerad större operation under studiebehandlingen