Un estudio para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la farmacocinética de ABSK121-NX en pacientes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes deben comprender, firmar y fechar el formulario de consentimiento informado por escrito antes de la selección.
2. Hombre o mujer de 18 años o más
3. Pacientes con tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos confirmados histológicamente que han progresado o no toleran la terapia estándar, o para quienes no existe una terapia estándar, o rechazan la terapia estándar

Para la confirmación de RDE en la parte de escalada: pacientes con tumores sólidos avanzados seleccionados, es decir,

1. Los pacientes deben tener las siguientes alteraciones genéticas del FGFR según las pruebas de laboratorio centrales o los informes de pruebas existentes de tejido tumoral y/o sangre:

   1. Carcinoma urotelial (UC): mutaciones FGFR3 preespecificadas (R248C, S249C, G370C, Y373C) o fusiones FGFR2/3 (el gen asociado se describió previamente o está en marco), o

   2. Colangiocarcinoma intrahepático (iCCA): fusiones o reordenamientos de FGFR2 que contienen un dominio quinasa intacto de la siguiente manera:

      • Fusiones de FGFR2: reordenamientos de FGFR2 con un gen asociado conocido derivado de la literatura, independientemente de la cadena o el marco, o reordenamientos de FGFR2 en la misma orientación de 5' a 3' y en el marco con un gen asociado novedoso

      • Reordenamientos de FGFR2: reordenamientos de FGFR2 con un punto de ruptura en la región del punto de acceso (intrón 17-exón 18) y el otro punto de ruptura en una región intergénica o dentro de otro gen, o duplicación intragénica del dominio quinasa (exón 9-17)

2. Los pacientes deben tener al menos una lesión diana medible según RECIST 1.1

Para la parte de expansión:

1) Los pacientes deben tener las siguientes alteraciones genéticas del FGFR según las pruebas de laboratorio centrales o los informes de pruebas existentes de tejido tumoral y/o sangre:

1. Carcinoma urotelial: mutaciones FGFR3 preespecificadas (R248C, S249C, G370C, Y373C) o fusiones FGFR2/3 (el gen asociado se describió previamente o está en el marco)

2. Colangiocarcinoma: fusiones o reordenamientos de FGFR2 que contienen un dominio quinasa intacto de la siguiente manera:

   • Fusiones de FGFR2: reordenamientos de FGFR2 con un gen asociado conocido derivado de la literatura independientemente de la cadena o el marco, o reordenamientos de FGFR2 en la misma orientación de 5' a 3' y en el marco con un gen asociado novedoso
   • Reordenamientos de FGFR2: reordenamientos de FGFR2 con un punto de ruptura en la región del punto de acceso (intrón 17-exón 18) y el otro punto de ruptura en una región intergénica o dentro de otro gen, o duplicación intragénica del dominio quinasa (exón 9-17)

3. Otros tipos de tumores: tumores sólidos que albergan alteraciones de FGFR1-4, incluidas mutaciones activadoras, fusiones o reordenamientos y amplificaciones, p. También se permiten otras alteraciones del FGFR no mencionadas anteriormente.

   2) Los pacientes deben tener al menos una lesión diana medible según RECIST 1.1

   3) Cohorte previamente tratada con inhibidores de FGFR y progresión en pacientes con UC o iCCA: recibieron tratamiento con inhibidores de FGFR y experimentaron progresión/recurrencia de la enfermedad durante o después del tratamiento con inhibidores de FGFR

   4. Estado funcional ECOG 0 o 1

   5. Esperanza de vida ≥3 meses

   6. Función adecuada de los órganos y de la médula ósea según lo indicado por las siguientes evaluaciones de detección realizadas dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 × 109/L (sin el uso de factores de crecimiento estimulantes de colonias hematopoyéticas (p. G-CSF, GM-CSF, M-CSF) dentro de los 7 días antes de la prueba)
   2. Recuento de plaquetas (PLT) ≥100×109/L (sin transfusión dentro de los 14 días anteriores a la prueba)
   3. Hemoglobina (Hb) ≥90 g/L (sin transfusión dentro de los 7 días previos a la prueba)
   4. Bilirrubina total (TBIL) ≤1×LSN
   5. Aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) ≤2.5×LSN
   6. Depuración de creatinina (Crcl) ≥60 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault
   7. Electrolito: magnesio dentro de 0,85 a 1,25 × límites institucionales normales, sodio ≥130 mmol/L, potasio dentro de los límites institucionales normales 7. Para los pacientes que participan en la exploración del efecto de los alimentos:
   1. ser capaz de comer una comida estandarizada con alto contenido de grasas y calorías en 30 minutos
   2. ser capaz de ayunar durante 10 horas

   Criterio de exclusión:

   1. Alergia conocida o hipersensibilidad a cualquier componente del producto en investigación
   2. Confirmación de RDE en la parte de escalamiento: tratamiento previo con cualquier inhibidor de FGFR
   3. Parte de expansión:
   1. Cohortes sin tratamiento previo con inhibidores de FGFR en pacientes con CU o iCCA: tratamiento previo con cualquier inhibidor de FGFR
   2. Cohorte de otros tumores sólidos: tratamiento previo con cualquier inhibidor de FGFR

   4. Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o ha requerido tratamiento activo.

   5. Tiene un nivel de fosfato persistente >LSN durante la selección (dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio) y a pesar del tratamiento médico

   6. Incapacidad para tragar cápsulas o tabletas o síndrome de malabsorción, enfermedad que afecta significativamente la función GI, o resección del estómago o intestino delgado, enfermedad inflamatoria intestinal sintomática o colitis ulcerosa, u obstrucción intestinal parcial o completa. Si existe alguna de estas condiciones, el sitio debe hablar con el patrocinador para determinar la elegibilidad del paciente.

   7. Terapia anticancerígena previa, incluida la quimioterapia (quimioterapia con nitrosourea o mitomicina recibida ≤ 6 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio), radioterapia, terapia molecular dirigida, terapia con anticuerpos u otros fármacos en investigación recibidos ≤ 4 semanas; terapia endocrina ≤2 semanas o ≤5 vidas medias (lo que sea más corto) antes del inicio del tratamiento del estudio

   8. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Tenga en cuenta que todas las heridas quirúrgicas deben estar cicatrizadas y libres de infección o dehiscencia.

   9. Toxicidades previas de quimioterapia, radioterapia y otras terapias contra el cáncer, incluida la inmunoterapia que no han retrocedido a grado ≤1 de gravedad (CTCAE v5.0), con la excepción de alopecia, vitiligo y neurotoxicidad periférica de grado 2

   10. Inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 en las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio (3 semanas para la hierba de San Juan). Consulte https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers para obtener una lista de medicamentos

   11. Metástasis activas del sistema nervioso central (SNC), incluida la presencia de edema cerebral, necesidad de tratamiento con esteroides sistémicos, progresión de la enfermedad debido a lesiones intracraneales, metástasis leptomeníngea y otros síntomas clínicos relacionados con metástasis del SNC

   12. Deterioro de la función cardíaca o enfermedad cardíaca clínicamente significativa, que incluye cualquiera de los siguientes:

   1. Enfermedad cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association, isquemia activa o cualquier otra afección cardíaca no controlada, como angina de pecho, arritmia cardíaca clínicamente significativa que requiere tratamiento, hipertensión no controlada o insuficiencia cardíaca congestiva,
   2. Prolongación inicial del intervalo QT con corrección de frecuencia basada en la demostración repetida de QTcF >470 ms (promedio de los triplicados de detección) o antecedentes de síndrome de intervalo QT prolongado corregido (QTc) (Nota: intervalo QTc corregido por la fórmula de Fridericia),
   3. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI)

   13. Enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocida, o prueba positiva para anticuerpos contra el VIH 1/2

   14. Exclusión de infección por hepatitis en base a los siguientes resultados y/o criterios:

   1. Infección por hepatitis B activa: pruebas positivas para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o anticuerpos para el antígeno central de la hepatitis B (anti-HBc). Se puede inscribir a un paciente con pruebas positivas para HBsAg o anti-HBc pero con mediciones de ADN-VHB inferiores a lo detectable (o según la práctica local).
   2. Infección por hepatitis C activa: anticuerpos contra el virus de la hepatitis C positivos. Si se detecta un anticuerpo positivo para el virus de la hepatitis C (anti-HCV), es necesario el ARN del virus de la hepatitis C por reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Puede inscribirse un paciente con anti-VHC positivo pero con una prueba negativa para el ARN del VHC

   15. Cualquiera de los siguientes criterios oftalmológicos:

   1. Evidencia actual o antecedentes de desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina (RPED)/retinopatía serosa central (CSR)
   2. Tratamiento previo con láser o inyección intraocular para el tratamiento de la degeneración macular
   3. Evidencia actual o antecedentes de degeneración macular asociada a la edad seca o húmeda
   4. Evidencia actual o historia previa de oclusión de la vena retiniana (OVR)
   5. Evidencia actual o antecedentes de enfermedades degenerativas de la retina (p. ej., hereditarias)
   6. Retinopatía diabética con edema macular
   7. Evidencia actual o antecedentes de cualquier otro defecto coriorretiniano clínicamente relevante
   8. Glaucoma no controlado o presión intraocular > 21 mmHg [después de la intervención según el estándar local de atención (SOC)]
   9. Antecedentes de enfermedad sistémica o trastornos oftalmológicos que requieran el uso crónico de esteroides oftálmicos
   10. Evidencia de anomalías oftalmológicas en curso o síntomas que son agudos (dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis) o que progresan activamente
   11. Evidencia actual o antecedentes de patología corneal como queratopatía, abrasión o ulceración corneal, o evidencia actual de conjuntivitis

   16. Pacientes con ascitis refractaria/no controlada o derrame pleural

   17. Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes), donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de gonadotropina coriónica humana (hCG) positiva dentro de los 7 días anteriores al inicio del estudio. droga

   18. Los pacientes masculinos o femeninos en edad fértil no esterilizados quirúrgicamente deben aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el estudio y durante aproximadamente 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. Los hombres vasectomizados también deben usar un condón para evitar la administración del medicamento a través del líquido seminal.

   19. Vacunación con una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, excepto para la administración de vacunas inactivas (p. ej., vacunas COVID-19, vacunas inactivadas contra la influenza)

   20 Cualquier otra comorbilidad clínicamente significativa, como enfermedad pulmonar no controlada, infección activa o cualquier otra condición que, a juicio del Investigador, pueda comprometer el cumplimiento del protocolo, interferir con la interpretación de los resultados del estudio o predisponer al paciente a riesgos de seguridad.

   21. Cirugía mayor planificada durante el tratamiento del estudio