Исследование по оценке безопасности, переносимости и фармакокинетики ABSK121-NX у пациентов с запущенными солидными опухолями

Критерии включения:

1. Пациенты должны понять, подписать и поставить дату письменной формы информированного согласия до скрининга.
2. Мужчина или женщина в возрасте 18 лет и старше
3. Пациенты с гистологически подтвержденными местно-распространенными или метастатическими солидными опухолями, которые прогрессируют или не переносят стандартную терапию, или для которых не существует стандартной терапии, или отказываются от стандартной терапии

Для RDE-подтверждения в части эскалации: пациенты с выбранными распространенными солидными опухолями, т.е.

1. Пациенты должны иметь следующие генетические изменения FGFR, основанные на центральных лабораторных тестах или существующих отчетах об исследованиях опухолевой ткани и/или крови:

   1. Уротелиальная карцинома (UC): предварительно указанные мутации FGFR3 (R248C, S249C, G370C, Y373C) или слияния FGFR2/3 (ген-партнер описан ранее или находится в рамке считывания), или

   2. Внутрипеченочная холангиокарцинома (iCCA): слияния или реаранжировки FGFR2, содержащие интактный киназный домен, как указано ниже:

      • Слияния FGFR2: реаранжировки FGFR2 с известным из литературы геном-партнером, независимо от нити или каркаса, или реаранжировки FGFR2 в той же ориентации 5'-3' и в каркасе с новым геном-партнером

      • Перестройки FGFR2: перестройки FGFR2 с одной точкой разрыва в области горячей точки (интрон 17-экзон 18) и другой точкой разрыва в межгенной области или внутри другого гена, или внутригенная дупликация киназного домена (экзон 9-17).

2. Пациенты должны иметь по крайней мере одно измеримое целевое поражение в соответствии с RECIST 1.1.

Для части расширения:

1) Пациенты должны иметь следующие генетические изменения FGFR, основанные на центральных лабораторных тестах или существующих отчетах об исследованиях опухолевой ткани и/или крови:

1. Уротелиальная карцинома: предварительно указанные мутации FGFR3 (R248C, S249C, G370C, Y373C) или слияния FGFR2/3 (ген-партнер описан ранее или находится в рамке считывания)

2. Холангиокарцинома: слияния или реаранжировки FGFR2, содержащие интактный киназный домен, как указано ниже:

   • Слияния FGFR2: реаранжировки FGFR2 с известным из литературы геном-партнером, независимо от нити или каркаса, или реаранжировки FGFR2 в той же ориентации 5'-3' и в каркасе с новым геном-партнером
   • Перестройки FGFR2: перестройки FGFR2 с одной точкой разрыва в области горячей точки (интрон 17-экзон 18) и другой точкой разрыва в межгенной области или внутри другого гена, или внутригенная дупликация киназного домена (экзон 9-17)

3. Другие типы опухолей: солидные опухоли, несущие изменения FGFR1-4, включая активирующие мутации, слияния или перестройки и амплификации, например, распространенный/метастатический рак желудка (РЖ) или карцинома желудочно-пищеводного перехода (ГЭП), несущие амплификации FGFR2, или пациенты с iCCA или пациенты с ЯК с другие изменения FGFR, не упомянутые выше, также разрешены

   2) Пациенты должны иметь как минимум одно измеримое целевое поражение в соответствии с RECIST 1.1.

   3) Предыдущее лечение ингибиторами FGFR и когорта с прогрессированием у пациентов с ЯК или iCCA: получавших лечение ингибиторами FGFR и у которых наблюдалось прогрессирование/рецидив заболевания во время или после лечения ингибиторами FGFR.

   4. Статус производительности ECOG 0 или 1

   5. Ожидаемая продолжительность жизни ≥3 месяцев

   6. Адекватная функция органов и функция костного мозга, на что указывают следующие скрининговые оценки, проведенные в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата:

   1. Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5×109/л (без использования гемопоэтических колониестимулирующих факторов роста (например, Г-КСФ, ГМ-КСФ, М-КСФ) в течение 7 дней до тестирования)
   2. Количество тромбоцитов (ПЛТ) ≥100×109/л (без переливания в течение 14 дней до исследования)
   3. Гемоглобин (Hb) ≥90 г/л (без переливания в течение 7 дней до исследования)
   4. Общий билирубин (ТБИЛ) ≤1×ВГН
   5. Аспартаттрансаминаза (АСТ) и аланинтрансаминаза (АЛТ) ≤2,5×ВГН
   6. Клиренс креатинина (Кркл) ≥60 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта
   7. Электролит: магний в пределах от 0,85 до 1,25 х институциональной нормы, натрий ≥130 ммоль/л, калий в пределах институциональной нормы 7. Для пациентов, участвующих в исследовании эффекта питания:
   1. быть в состоянии съесть стандартизированную высококалорийную и жирную пищу в течение 30 минут
   2. быть в состоянии голодать в течение 10 часов

   Критерий исключения:

   1. Известная аллергия или гиперчувствительность к любому компоненту исследуемого продукта
   2. RDE-подтверждение в части эскалации: предварительное лечение любыми ингибиторами FGFR
   3. Расширенная часть:
   1. Когорты пациентов, ранее не получавших ингибиторы FGFR, у пациентов с ЯК или iCCA: предшествующее лечение любыми ингибиторами FGFR
   2. Когорта других солидных опухолей: предшествующее лечение любыми ингибиторами FGFR.

   4. Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения.

   5. Имеет постоянный уровень фосфатов >ВГН во время скрининга (в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата) и несмотря на медикаментозное лечение.

   6. Неспособность проглатывать капсулы или таблетки или синдром мальабсорбции, заболевание, значительно влияющее на функцию ЖКТ, или резекция желудка или тонкой кишки, симптоматическое воспалительное заболевание кишечника или язвенный колит, частичная или полная кишечная непроходимость. Если какое-либо из этих условий существует, сайт должен обсудить это со спонсором, чтобы определить соответствие требованиям пациента.

   7. Предыдущая противораковая терапия, включая химиотерапию (химиотерапия нитромочевиной или митомицином, полученная ≤ 6 недель до начала исследуемого лечения), лучевая терапия, молекулярная таргетная терапия, терапия антителами или другими исследуемыми препаратами, полученная ≤4 недель; эндокринная терапия ≤2 недель или ≤5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) до начала исследуемого лечения

   8. Серьезная операция в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата. Обратите внимание, что все хирургические раны должны быть заживлены и не иметь инфекции или расхождения швов.

   9. Предшествующая токсичность от химиотерапии, лучевой терапии и других противоопухолевых терапий, включая иммунотерапию, которые не регрессировали до степени тяжести ≤1 (CTCAE v5.0), за исключением алопеции, витилиго и периферической нейротоксичности 2 степени.

   10. Мощные ингибиторы или индукторы CYP3A4 в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата (3 недели для зверобоя). См. https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers список препаратов.

   11. Активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС), включая наличие отека головного мозга, потребность в системном лечении стероидами, прогрессирование заболевания из-за внутричерепных поражений, лептоменингеальные метастазы и другие клинические симптомы, связанные с метастазами в ЦНС.

   12. Нарушение функции сердца или клинически значимое заболевание сердца, включая любое из следующего:

   1. болезнь сердца класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, активная ишемия или любое другое неконтролируемое заболевание сердца, такое как стенокардия, клинически значимая сердечная аритмия, требующая терапии, неконтролируемая гипертензия или застойная сердечная недостаточность,
   2. Исходное удлинение интервала QT с поправкой на частоту на основании повторной демонстрации QTcF > 470 мс (среднее значение трех повторов скрининга) или истории синдрома удлиненного интервала QT с коррекцией (QTc) (Примечание: интервал QTc скорректирован по формуле Фридериции),
   3. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ)

   13. Известное заболевание, связанное с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), или положительный тест на антитела к ВИЧ 1/2.

   14. Исключение гепатита на основании следующих результатов и/или критериев:

   1. Активная инфекция гепатита В: положительные тесты на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) или антитела к ядерному антигену гепатита В (анти-HBc). Пациент с положительными тестами на HBsAg или анти-HBc, но с уровнем ДНК HBV ниже определяемого (или в соответствии с местной практикой), может быть включен в исследование.
   2. Активная инфекция гепатита С: положительные антитела к вирусу гепатита С. Если обнаружены положительные антитела к вирусу гепатита С (анти-ВГС), необходимо определить РНК вируса гепатита С с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Пациент с положительным анти-HCV, но с отрицательным тестом на РНК HCV может быть зачислен.

   15. Любой из следующих офтальмологических критериев:

   1. Текущие данные или предшествующая история отслойки пигментного эпителия сетчатки (RPED) / центральная серозная ретинопатия (CSR)
   2. Предшествующее лазерное лечение или внутриглазная инъекция для лечения дегенерации желтого пятна.
   3. Текущие доказательства или предыдущая история сухой или влажной возрастной дегенерации желтого пятна
   4. Текущие доказательства или предыдущая история окклюзии вен сетчатки (RVO)
   5. Текущие доказательства или предыдущая история дегенеративных заболеваний сетчатки (например, наследственных)
   6. Диабетическая ретинопатия с макулярным отеком
   7. Текущие доказательства или предыдущая история любого другого клинически значимого хориоретинального дефекта
   8. Неконтролируемая глаукома или внутриглазное давление > 21 мм рт. ст. [после вмешательства в соответствии с местным стандартом медицинской помощи (SOC)]
   9. История системных заболеваний или офтальмологических нарушений, требующих постоянного применения офтальмологических стероидов.
   10. Доказательства любых продолжающихся офтальмологических аномалий или симптомов, которые являются острыми (в течение 4 недель до первой дозы) или активно прогрессируют.
   11. Имеющиеся в настоящее время или в анамнезе патологии роговицы, такие как кератопатия, эрозия или изъязвление роговицы, или текущие признаки конъюнктивита.

   16. Пациенты с рефрактерным/неконтролируемым асцитом или плевральным выпотом.

   17. Беременные или кормящие (кормящие) женщины, где беременность определяется как состояние женщины после зачатия и до прекращения беременности, подтвержденное положительным лабораторным тестом на хорионический гонадотропин (ХГЧ) в течение 7 дней до начала исследования. препарат, средство, медикамент

   18. Нехирургически стерилизованные пациенты детородного возраста мужского и женского пола должны дать согласие на использование высокоэффективных методов контроля над рождаемостью во время исследования и примерно в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Мужчины, подвергшиеся вазэктомии, также должны использовать презерватив, чтобы предотвратить попадание препарата через семенную жидкость.

   19. Вакцинация живой аттенуированной вакциной в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата, за исключением введения инактивированных вакцин (например, вакцин против COVID-19, инактивированных вакцин против гриппа).

   20. Любые другие клинически значимые сопутствующие заболевания, такие как неконтролируемое заболевание легких, активная инфекция или любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу соблюдение протокола, помешать интерпретации результатов исследования или предрасполагать пациента к рискам для безопасности.

   21. Запланированная серьезная операция во время исследуемого лечения.