En studie for å vurdere sikkerhet, tolerabilitet og farmakokinetikk til ABSK121-NX hos pasienter med avanserte solide svulster

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter bør forstå, signere og datere det skriftlige informerte samtykkeskjemaet før screening
2. Mann eller kvinne 18 år eller eldre
3. Pasienter med histologisk bekreftede lokalt avanserte eller metastatiske solide svulster som har progrediert med, eller er intolerante overfor standardbehandling, eller som ingen standardbehandling eksisterer for, eller som avviser standardbehandling

For RDE-bekreftelse i eskaleringsdelen: pasienter med utvalgte avanserte solide svulster, dvs.

1. Pasienter må ha følgende FGFR genetiske endringer basert på sentrale laboratorietester eller eksisterende testrapporter av tumorvev og/eller blod:

   1. Urotelialt karsinom (UC): forhåndsspesifiserte FGFR3-mutasjoner (R248C, S249C, G370C, Y373C) eller FGFR2/3-fusjoner (partnergen er tidligere beskrevet eller i ramme), eller

   2. Intrahepatisk kolangiokarsinom (iCCA): FGFR2-fusjoner eller omorganiseringer som inneholder et intakt kinasedomene som følger:

      • FGFR2-fusjoner: FGFR2-omorganiseringer med et litteraturavledet kjent partnergen uavhengig av tråd eller ramme, eller FGFR2-omorganiseringer i samme 5' til 3'-orientering og i ramme med et nytt partnergen

      • FGFR2-omorganiseringer: FGFR2-omorganiseringer med ett bruddpunkt i hotspot-regionen (intron 17-ekson 18) og det andre bruddpunktet i en intergen region eller innenfor et annet gen, eller intragen duplisering av kinasedomenet (ekson 9-17)

2. Pasienter må ha minst én målbar mållesjon i henhold til RECIST 1.1

For utvidelsesdelen:

1) Pasienter må ha følgende FGFR genetiske endringer basert på sentrale laboratorietester eller eksisterende testrapporter av tumorvev og/eller blod:

1. Urotelialt karsinom: forhåndsspesifiserte FGFR3-mutasjoner (R248C, S249C, G370C, Y373C) eller FGFR2/3-fusjoner (partnergen er tidligere beskrevet eller i ramme)

2. Kolangiokarsinom: FGFR2-fusjoner eller omorganiseringer som inneholder et intakt kinasedomene som følger:

   • FGFR2-fusjoner: FGFR2-omorganiseringer med et litteraturavledet kjent partnergen uavhengig av tråd eller ramme, eller FGFR2-omorganiseringer i samme 5' til 3'-orientering og i ramme med et nytt partnergen
   • FGFR2-omorganiseringer: FGFR2-omorganiseringer med ett bruddpunkt i hotspot-regionen (intron 17-ekson 18) og det andre bruddpunktet i en intergen region eller innenfor et annet gen, eller intragen duplisering av kinasedomenet (ekson 9-17)

3. Andre tumortyper: solide svulster som huser FGFR1-4-endringer, inkludert aktiverende mutasjoner, fusjoner eller omorganiseringer og amplifikasjoner, f.eks. avansert/metastatisk gastrisk cancer (GC) eller gastroøsofageal junction (GEJ) karsinom som huser FGFR2-amplifikasjonene, eller iCCA-pasienter eller iCCA-pasienter andre FGFR-endringer som ikke er nevnt ovenfor, er også tillatt

   2) Pasienter må ha minst én målbar mållesjon i henhold til RECIST 1.1

   3) Tidligere FGFR-hemmere behandlet og progredierte kohort hos UC- eller iCCA-pasienter: mottatt behandling med FGFR-hemmere og opplevd sykdomsprogresjon/-residiv under eller etter FGFR-hemmerbehandling

   4. ECOG-ytelsesstatus 0 eller 1

   5. Forventet levealder ≥3 måneder

   6. Tilstrekkelig organfunksjon og benmargsfunksjon som indikert av følgende screeningsvurderinger utført innen 14 dager før den første dosen av studiemedikamentet:

   1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,5×109/L (uten bruk av hematopoetiske kolonistimulerende vekstfaktorer (f.eks. G-CSF, GM-CSF, M-CSF) innen 7 dager før testing)
   2. Blodplateantall (PLT) ≥100×109/L (uten transfusjon innen 14 dager før testing)
   3. Hemoglobin (Hb) ≥90 g/L (uten transfusjon innen 7 dager før testing)
   4. Totalt bilirubin (TBIL) ≤1×ULN
   5. Aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) ≤2,5×ULN
   6. Kreatininclearance (Crcl) ≥60 ml/min basert på Cockcroft-Gault formel
   7. Elektrolytt: magnesium innenfor 0,85 til 1,25 × institusjonelle normalgrenser, natrium ≥130 mmol/L, kalium innenfor institusjonelle normale grenser 7. For pasienter som deltar i utforskning av mateffekt:
   1. kunne spise et standardisert måltid med høyt fettinnhold og høyt kaloriinnhold innen 30 minutter
   2. kunne faste i 10 timer

   Ekskluderingskriterier:

   1. Kjent allergi eller overfølsomhet overfor en hvilken som helst komponent i undersøkelsesproduktet
   2. RDE-bekreftelse i Eskaleringsdel: Tidligere behandling med eventuelle FGFR-hemmere
   3. Utvidelsesdel:
   1. Tidligere FGFR-hemmere naive kohorter hos UC- eller iCCA-pasienter: Tidligere behandling med noen FGFR-hemmere
   2. Andre solide svulster-kohorter: Tidligere behandling med eventuelle FGFR-hemmere

   4. Har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller har krevd aktiv behandling.

   5. Har vedvarende fosfatnivå >ULN under screening (innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen) og til tross for medisinsk behandling

   6. Kan ikke svelge kapsler eller tabletter eller malabsorpsjonssyndrom, sykdom som signifikant påvirker GI-funksjonen, eller reseksjon av mage eller tynntarm, symptomatisk inflammatorisk tarmsykdom eller ulcerøs kolitt, eller delvis eller fullstendig tarmobstruksjon. Hvis noen av disse forholdene eksisterer, bør nettstedet diskutere med sponsoren for å avgjøre pasientens kvalifisering

   7. Tidligere anti-kreftterapi, inkludert kjemoterapi (kjemoterapi med nitrosourea eller mitomycin mottatt ≤ 6 uker før oppstart av studiebehandling), strålebehandling, molekylær målrettet terapi, antistoffterapi eller andre undersøkelsesmedisiner mottatt ≤4 uker; endokrin behandling ≤2 uker eller ≤5 halveringstider (den som er kortest) før oppstart av studiebehandling

   8. Større operasjon innen 4 uker etter den første dosen av studiemedikamentet. Vær oppmerksom på at alle operasjonssår må være leget og fri for infeksjon eller dehiscens

   9. Tidligere toksisiteter fra kjemoterapi, strålebehandling og andre anti-kreftbehandlinger, inkludert immunterapi som ikke har gått tilbake til alvorlighetsgrad ≤1 (CTCAE v5.0) med unntak av alopecia, vitiligo og grad 2 perifer nevrotoksisitet

   10. Potente hemmere eller indusere av CYP3A4 innen 2 uker før første dose av studiebehandlingen (3 uker for johannesurt). Se https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers for en liste over legemidler

   11. Metastaser i det aktive sentralnervesystemet (CNS), inkludert tilstedeværelse av cerebralt ødem, behov for systemisk steroidbehandling, sykdomsprogresjon på grunn av intrakranielle lesjoner, leptomeningeal metastaser og andre kliniske symptomer relatert til CNS-metastaser

   12. Nedsatt hjertefunksjon eller klinisk signifikant hjertesykdom, inkludert ett av følgende:

   1. New York Heart Association klasse III eller IV hjertesykdom, aktiv iskemi eller annen ukontrollert hjertetilstand som angina pectoris, klinisk signifikant hjertearytmi som krever behandling, ukontrollert hypertensjon eller kongestiv hjertesvikt,
   2. Baseline-forlengelse av det frekvenskorrigerte QT-intervallet basert på gjentatt demonstrasjon av QTcF >470 ms (gjennomsnitt av screening triplikater) eller historie med langt QT-intervallkorrigert (QTc) syndrom (Merk: QTc-intervall korrigert med Fridericias formel),
   3. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF)

   13. Kjent ervervet immunsviktsyndrom (AIDS)-relatert sykdom, eller positiv test for HIV 1/2 antistoff

   14. Utelukkelse av hepatittinfeksjon basert på følgende resultater og/eller kriterier:

   1. Aktiv hepatitt B-infeksjon: positive tester for hepatitt B overflateantigen (HBsAg), eller antistoff mot hepatitt B kjerneantigen (anti-HBc). En pasient med positive tester for HBsAg eller anti-HBc, men med HBV-DNA-målinger som er lavere enn detekterbare (eller i henhold til lokal praksis), kan registreres,
   2. Aktiv hepatitt C-infeksjon: positivt hepatitt C-virus antistoff. Hvis positivt antistoff mot hepatitt C-virus (anti-HCV) påvises, er hepatitt C-virus-RNA ved polymerasekjedereaksjon (PCR) nødvendig. En pasient med positiv anti-HCV, men med en negativ test for HCV RNA, kan registreres

   15. Noen av følgende oftalmologiske kriterier:

   1. Nåværende bevis eller tidligere historie med retinal pigmentepitelløsning (RPED) / Sentral serøs retinopati (CSR)
   2. Tidligere laserbehandling eller intraokulær injeksjon for behandling av makuladegenerasjon
   3. Nåværende bevis eller tidligere historie med tørr eller våt aldersrelatert makuladegenerasjon
   4. Nåværende bevis eller tidligere historie med retinal veneokklusjon (RVO)
   5. Nåværende bevis eller tidligere historie med retinal degenerative sykdommer (f.eks. arvelig)
   6. Diabetisk retinopati med makulaødem
   7. Gjeldende bevis eller tidligere historie med annen klinisk relevant korioretinal defekt
   8. Ukontrollert glaukom eller intraokulært trykk > 21 mmHg [etter intervensjon i henhold til lokal standard for omsorg (SOC)]
   9. Anamnese med systemisk sykdom eller oftalmologiske lidelser som krever kronisk bruk av oftalmiske steroider
   10. Bevis på pågående oftalmologiske abnormiteter eller symptomer som er akutte (innen 4 uker før første dose) eller aktivt progredierer
   11. Nåværende bevis eller tidligere historie med hornhinnepatologi som keratopati, hornhinneslitasje eller sårdannelse, eller nåværende bevis på konjunktivitt

   16. Pasienter med refraktær/ukontrollert ascites eller pleural effusjon

   17. Gravide eller ammende (ammende) kvinner, der graviditet er definert som tilstanden til en kvinne etter unnfangelse og frem til svangerskapets avslutning, bekreftet av en positiv laboratorietest for humant koriongonadotropin (hCG) innen 7 dager før studiestart legemiddel

   18. Ikke-kirurgisk steriliserte mannlige eller kvinnelige pasienter i fertil alder må samtykke i å bruke svært effektive prevensjonsmetoder under studien og i ca. 6 måneder etter siste dose av studiemedikamentet. Kondom er også nødvendig for å bli brukt av vasektomiserte menn for å forhindre levering av stoffet via sædvæske

   19. Vaksinasjon med en levende, svekket vaksine innen 4 uker før den første dosen av studiebehandlingen bortsett fra administrering av inaktiverte vaksiner (f.eks. covid-19-vaksiner, inaktiverte influensavaksiner)

   20. Alle andre klinisk signifikante komorbiditeter, slik som ukontrollert lungesykdom, aktiv infeksjon eller enhver annen tilstand, som etter etterforskerens vurdering kan kompromittere overholdelse av protokollen, forstyrre tolkningen av studieresultater eller disponere pasienten for sikkerhetsrisiko

   21. Planlagt større operasjon under studiebehandling