Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von ABSK121-NX bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Die Patienten sollten die schriftliche Einverständniserklärung vor dem Screening verstehen, unterschreiben und datieren
2. Mann oder Frau ab 18 Jahren
3. Patienten mit histologisch bestätigten lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren, die unter einer Standardtherapie fortgeschritten sind oder diese nicht vertragen oder für die keine Standardtherapie existiert oder die eine Standardtherapie ablehnen

Für RDE-Bestätigung im Eskalationsteil: Patienten mit ausgewählten fortgeschrittenen soliden Tumoren, d. h.

1. Die Patienten müssen die folgenden genetischen FGFR-Veränderungen aufweisen, die auf zentralen Labortests oder bestehenden Testberichten von Tumorgewebe und/oder Blut basieren:

   1. Urothelkarzinom (UC): vorab spezifizierte FGFR3-Mutationen (R248C, S249C, G370C, Y373C) oder FGFR2/3-Fusionen (Partnergen ist zuvor beschrieben oder im Rahmen), oder

   2. Intrahepatisches Cholangiokarzinom (iCCA): FGFR2-Fusionen oder -Umlagerungen, die eine intakte Kinasedomäne wie folgt enthalten:

      • FGFR2-Fusionen: FGFR2-Umlagerungen mit einem aus der Literatur stammenden bekannten Partnergen, unabhängig von Strang oder Frame, oder FGFR2-Umlagerungen in der gleichen 5'- zu 3'-Orientierung und im Frame mit einem neuen Partnergen

      • FGFR2-Umlagerungen: FGFR2-Umlagerungen mit einem Bruchpunkt in der Hotspot-Region (Intron 17-Exon 18) und dem anderen Bruchpunkt in einer intergenischen Region oder innerhalb eines anderen Gens oder intragene Duplikation der Kinasedomäne (Exon 9-17)

2. Die Patienten müssen mindestens eine messbare Zielläsion gemäß RECIST 1.1 aufweisen

Für den Erweiterungsteil:

1) Patienten müssen die folgenden genetischen FGFR-Veränderungen aufweisen, basierend auf zentralen Labortests oder bestehenden Testberichten von Tumorgewebe und/oder Blut:

1. Urothelkarzinom: vorab spezifizierte FGFR3-Mutationen (R248C, S249C, G370C, Y373C) oder FGFR2/3-Fusionen (Partnergen ist zuvor beschrieben oder im Frame)

2. Cholangiokarzinom: FGFR2-Fusionen oder -Umlagerungen, die eine intakte Kinasedomäne wie folgt enthalten:

   • FGFR2-Fusionen: FGFR2-Umlagerungen mit einem aus der Literatur stammenden bekannten Partnergen, unabhängig von Strang oder Frame, oder FGFR2-Umlagerungen in der gleichen 5'- bis 3'-Orientierung und im Frame mit einem neuen Partnergen
   • FGFR2-Umlagerungen: FGFR2-Umlagerungen mit einem Bruchpunkt in der Hotspot-Region (Intron 17-Exon 18) und dem anderen Bruchpunkt in einer intergenischen Region oder innerhalb eines anderen Gens oder intragene Duplikation der Kinase-Domäne (Exon 9-17)

3. Andere Tumorarten: solide Tumore mit FGFR1-4-Veränderungen einschließlich aktivierender Mutationen, Fusionen oder Umlagerungen und Amplifikationen, z. B. fortgeschrittener/metastasierter Magenkrebs (GC) oder Karzinom des gastroösophagealen Überganges (GEJ) mit FGFR2-Amplifikationen oder iCCA-Patienten oder UC-Patienten mit Andere FGFR-Änderungen, die oben nicht erwähnt wurden, sind ebenfalls zulässig

   2) Patienten müssen mindestens eine messbare Zielläsion gemäß RECIST 1.1 aufweisen

   3) Zuvor mit FGFR-Inhibitoren behandelte und progrediente Kohorte bei UC- oder iCCA-Patienten: erhielten eine Behandlung mit FGFR-Inhibitoren und erlebten während oder nach der Behandlung mit FGFR-Inhibitoren eine Progression/ein Wiederauftreten der Krankheit

   4. ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1

   5. Lebenserwartung ≥3 Monate

   6. Angemessene Organfunktion und Knochenmarkfunktion, wie durch die folgenden Screening-Bewertungen angezeigt, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments durchgeführt wurden:

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/L (ohne Verwendung von hämatopoetischen Kolonie-stimulierenden Wachstumsfaktoren (z. G-CSF, GM-CSF, M-CSF) innerhalb von 7 Tagen vor der Testung)
   2. Thrombozytenzahl (PLT) ≥100×109/L (ohne Transfusion innerhalb von 14 Tagen vor dem Test)
   3. Hämoglobin (Hb) ≥90 g/L (ohne Transfusion innerhalb von 7 Tagen vor dem Test)
   4. Gesamtbilirubin (TBIL) ≤1×ULN
   5. Aspartat-Transaminase (AST) und Alanin-Transaminase (ALT) ≤ 2,5 × ULN
   6. Kreatinin-Clearance (Crcl) ≥60 ml/min, basierend auf der Cockcroft-Gault-Formel
   7. Elektrolyt: Magnesium innerhalb 0,85 bis 1,25 × institutioneller Normalgrenzen, Natrium ≥ 130 mmol/L, Kalium innerhalb institutioneller Normalgrenzen 7. Für Patienten, die an der Erforschung des Lebensmitteleffekts teilnehmen:
   1. in der Lage sein, innerhalb von 30 Minuten eine standardisierte fettreiche, kalorienreiche Mahlzeit zu sich zu nehmen
   2. 10 Stunden fasten können

   Ausschlusskriterien:

   1. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil des Prüfpräparats
   2. RDE-Bestätigung im Eskalationsteil: Vorbehandlung mit FGFR-Inhibitoren
   3. Erweiterungsteil:
   1. Zuvor FGFR-Hemmer-naive Kohorten bei CU- oder iCCA-Patienten: Vorbehandlung mit beliebigen FGFR-Hemmern
   2. Kohorte mit anderen soliden Tumoren: Vorbehandlung mit FGFR-Inhibitoren

   4. Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert hat.

   5. Hat während des Screenings (innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung) und trotz medizinischer Behandlung einen anhaltenden Phosphatspiegel > ULN

   6. Unfähigkeit, Kapseln oder Tabletten zu schlucken oder Malabsorptionssyndrom, Krankheit, die die GI-Funktion erheblich beeinträchtigt, oder Resektion des Magens oder Dünndarms, symptomatische entzündliche Darmerkrankung oder Colitis ulcerosa oder teilweiser oder vollständiger Darmverschluss. Wenn eine dieser Bedingungen vorliegt, sollte der Standort mit dem Sponsor besprechen, um die Eignung des Patienten zu bestimmen

   7. Vorherige Krebstherapie, einschließlich Chemotherapie (Chemotherapie mit Nitrosoharnstoff oder Mitomycin erhalten ≤ 6 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung), Strahlentherapie, zielgerichtete molekulare Therapie, Antikörpertherapie oder andere Prüfpräparate erhalten ≤ 4 Wochen; endokrine Therapie ≤ 2 Wochen oder ≤ 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Wert kürzer ist) vor Beginn der Studienbehandlung

   8. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments. Beachten Sie, dass alle Operationswunden verheilt und frei von Infektionen oder Dehiszenzen sein müssen

   9. Frühere Toxizitäten durch Chemotherapie, Strahlentherapie und andere Krebstherapien, einschließlich Immuntherapie, die nicht auf den Schweregrad ≤ 1 (CTCAE v5.0) zurückgegangen sind, mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und peripherer Neurotoxizität Grad 2

   10. Starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung (3 Wochen für Johanniskraut). Eine Liste der Medikamente finden Sie unter https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers

   11. Aktive Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS), einschließlich Vorhandensein eines Hirnödems, Notwendigkeit einer systemischen Steroidbehandlung, Fortschreiten der Krankheit aufgrund intrakranieller Läsionen, leptomeningeale Metastasen und andere klinische Symptome im Zusammenhang mit ZNS-Metastasen

   12. Beeinträchtigte Herzfunktion oder klinisch signifikante Herzerkrankung, einschließlich einer der folgenden:

   1. Herzkrankheit der New York Heart Association Klasse III oder IV, aktive Ischämie oder andere unkontrollierte Herzerkrankungen wie Angina pectoris, klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen, die eine Therapie erfordern, unkontrollierter Bluthochdruck oder dekompensierte Herzinsuffizienz,
   2. Baseline-Verlängerung des frequenzkorrigierten QT-Intervalls basierend auf wiederholtem Nachweis von QTcF > 470 ms (Durchschnitt von Screening-Triplikaten) oder Vorgeschichte eines korrigierten langen QT-Intervalls (QTc)-Syndroms (Hinweis: QTc-Intervall korrigiert durch Fridericias Formel),
   3. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF)

   13. Bekannte Erkrankung im Zusammenhang mit dem erworbenen Immunschwächesyndrom (AIDS) oder positiver Test auf HIV-1/2-Antikörper

   14. Ausschluss einer Hepatitis-Infektion aufgrund folgender Ergebnisse und/oder Kriterien:

   1. Aktive Hepatitis-B-Infektion: positive Tests auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Antikörper gegen Hepatitis-B-Kernantigen (Anti-HBc). Ein Patient mit positiven Tests auf HBsAg oder Anti-HBc, aber mit HBV-DNA-Messwerten, die niedriger als nachweisbar sind (oder gemäß lokaler Praxis), kann aufgenommen werden,
   2. Aktive Hepatitis-C-Infektion: positiver Hepatitis-C-Virus-Antikörper. Wenn positive Antikörper gegen das Hepatitis-C-Virus (Anti-HCV) nachgewiesen werden, ist eine Hepatitis-C-Virus-RNA durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR) erforderlich. Ein Patient mit positivem Anti-HCV-, aber negativem HCV-RNA-Test kann aufgenommen werden

   15. Eines der folgenden ophthalmologischen Kriterien:

   1. Aktueller Nachweis oder Vorgeschichte einer retinalen Pigmentepithelablösung (RPED)/Zentrale seröse Retinopathie (CSR)
   2. Frühere Laserbehandlung oder intraokulare Injektion zur Behandlung der Makuladegeneration
   3. Aktuelle Anzeichen oder Vorgeschichte einer trockenen oder feuchten altersbedingten Makuladegeneration
   4. Aktueller Nachweis oder Vorgeschichte eines retinalen Venenverschlusses (RVO)
   5. Aktuelle Hinweise oder Vorgeschichte degenerativer Netzhauterkrankungen (z. B. erblich)
   6. Diabetische Retinopathie mit Makulaödem
   7. Aktueller Nachweis oder Vorgeschichte eines anderen klinisch relevanten chorioretinalen Defekts
   8. Unkontrolliertes Glaukom oder Augeninnendruck > 21 mmHg [nach Intervention gemäß lokalem Behandlungsstandard (SOC)]
   9. Vorgeschichte von systemischen Erkrankungen oder ophthalmologischen Erkrankungen, die eine chronische Anwendung von ophthalmischen Steroiden erfordern
   10. Anzeichen für anhaltende ophthalmologische Anomalien oder Symptome, die akut (innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis) oder aktiv fortschreitend sind
   11. Aktuelle Anzeichen oder Vorgeschichte einer Hornhautpathologie wie Keratopathie, Hornhautabschürfung oder -ulzeration oder aktuelle Anzeichen einer Konjunktivitis

   16. Patienten mit refraktärem/unkontrolliertem Aszites oder Pleuraerguss

   17. Schwangere oder stillende (stillende) Frauen, wobei Schwangerschaft definiert ist als der Zustand einer Frau nach der Empfängnis und bis zum Ende der Schwangerschaft, bestätigt durch einen positiven Labortest auf humanes Choriongonadotropin (hCG) innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studie Arzneimittel

   18. Nicht chirurgisch sterilisierte männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Studie und für etwa 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments hochwirksame Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden. Ein Kondom muss auch von vasektomierten Männern verwendet werden, um die Abgabe des Medikaments über die Samenflüssigkeit zu verhindern

   19. Impfung mit einem attenuierten Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, außer bei der Verabreichung von inaktivierten Impfstoffen (z. B. COVID-19-Impfstoffe, inaktivierte Influenza-Impfstoffe)

   20. Alle anderen klinisch signifikanten Komorbiditäten, wie z. B. unkontrollierte Lungenerkrankungen, aktive Infektionen oder andere Zustände, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen, die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen oder den Patienten für Sicherheitsrisiken prädisponieren könnten

   21. Geplante größere Operation während der Studienbehandlung